Активность in vitro панели пер- и полифторалкильных веществ (PFAS), жирных кислот и лекарственных препаратов в тестах на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR) α и γ, и рецептор эстрогенов

Полученные данные свидетельствуют о том, что многочисленные пер- и полифторалкильные вещества (PFAS) активируют рецептор α, активируемый пролифератором пероксисом (PPARα); однако для характеристики активности PFAS в отношении PPARγ и других ядерных рецепторов необходимы дополнительные исследования. Мы использовали тесты in vitro с лиганд-связывающими доменами PPARα или PPARγ человека либо крысы для оценки 16 PFAS (HFPO-DA, HFPO-DA-AS, NBP2, PFMOAA, PFHxA, PFOA, PFNA, PFDA, PFOS, PFBS, PFHxS, PFOSA, EtPFOSA, а также 4:2-, 6:2- и 8:2-FTOH), 3 эндогенных жирных кислот (олеиновой, линолевой и октановой), а также 3 лекарственных препаратов (WY14643, клофибрата и его метаболита — клофибровой кислоты). Кроме того, для этих химических веществ оценивали транскрипционную активацию рецептора эстрогенов человека (hER). Почти все соединения активировали как PPARα, так и PPARγ в тестах с лиганд-связывающими доменами человека и крысы; исключение составили соединения FTOH и PFOSA. Активацию рецепторов и относительную активность оценивали по концентрации, вызывающей 20% эффект (EC20), максимальной кратности индукции (pmax) и площади под кривой (AUC). HFPO-DA и HFPO-DA-AS были наиболее активными среди всех PFAS в тестах на PPARα крысы и человека: для них отмечались наименьшие значения EC20 и наибольшие значения pmax и AUC; их активность была немного ниже, чем у олеиновой и линолевой кислот. В тестах на PPARγ крысы и человека наиболее активным оказался NBP2. Только PFHxS, 8:2-FTOH и 6:2-FTOH проявляли агонистическую активность в отношении hER, превышавшую 20% pmax. Показатели активности PPARα и PPARγ человека и крысы in vitro не коррелировали с пероральными дозами PFAS или их концентрациями в сыворотке, вызывавшими увеличение массы печени у самцов крыс в 28-дневных исследованиях токсичности Национальной токсикологической программы. Полученные данные свидетельствуют о том, что активация PPARα и PPARγ может быть молекулярным инициирующим событием, обусловливающим наблюдаемые in vivo эффекты многих PFAS.