Терапевтическая эффективность конъюгатов антитело–лекарственное средство, нацеленных на GD2-положительные опухоли

Введение: В последние годы как иммунотерапия, направленная против ганглиозида GD2, так и конъюгаты антитело–лекарственное средство (ADC) продемонстрировали клиническую эффективность при лечении солидных опухолей, однако исследования по разработке ADC против GD2 для лечения солидных опухолей ранее не проводились. В настоящем исследовании впервые изучены цитотоксическая активность клинически перспективных ADC против GD2 на широкой панели клеточных линий с различной экспрессией GD2 и их эффекты в мышиных моделях GD2-положительных солидных опухолей.

Методы: ADC против GD2 создавали на основе специфичного к GD2 антитела ch14.18, одобренного для лечения нейробластомы, и широко применяемых препаратов монометиловых производных ауристатина E (MMAE) или F (MMAF), соединённых расщепляемым линкером с помощью тиол-малеимидной химии. Антитело получали в системе экспрессии на основе клеток млекопитающих и анализировали его специфическое связывание с GD2. Антигенсвязывающие свойства и распределение ADC в организме мышей изучали в сравнении с исходным антителом. Цитотоксическое действие ADC оценивали на широкой панели GD2-положительных и GD2-отрицательных клеточных линий опухолей нейробластомы, глиомы, саркомы, меланомы и рака молочной железы. Противоопухолевое действие изучали в сингенных мышиных моделях меланомы B78-D14 и лимфомы EL-4.

Результаты: ADC ch14.18-MMAE и ch14.18-MMAF сохранили антигенсвязывающие свойства исходного антитела. Для обоих ADC в клеточных линиях различного происхождения выявлена прямая зависимость цитотоксического эффекта от уровня экспрессии GD2: у клеток с высокой экспрессией GD2 значение IC50 составляло менее 1 нМ, тогда как на GD2-отрицательные клетки цитотоксического действия не отмечалось. Среди исследованных клеточных линий ch14.18-MMAF был эффективнее в клетках с гиперэкспрессией GD2, а ch14.18-MMAE оказывал более выраженное действие на клетки с низким уровнем экспрессии GD2. В модели меланомы B78-D14 ADC имели профиль распределения в организме, сходный с исходным антителом, достигая через 48 ч после инъекции 7,7% введённой дозы на грамм опухолевой ткани (%ID/g). Средний размер опухоли в группах, получавших ch14.18-MMAE или ch14.18-MMAF, был соответственно в 2,6 и 3,8 раза меньше, чем в контрольной группе. Противоопухолевое действие ADC против GD2 также подтверждено в модели лимфомы EL-4.

Выводы: Полученные результаты подтверждают терапевтический потенциал ADC, направленных против ганглиозида GD2, для лечения различных GD2-экспрессирующих солидных опухолей.