Тройные агонисты GLP-1/GIP/глюкагона нового поколения нормализуют массу тела у мышей с ожирением

Цель: В доклинических моделях фармакологические подходы, одновременно воздействующие на несколько механизмов, обеспечивают синергический эффект при метаболических заболеваниях. Один из таких подходов — одновременная активация рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагона (Gcg), то есть тройной агонизм. Он сочетает подавляющее аппетит и инсулинотропное действие GLP-1 и GIP с влиянием глюкагона на энергозатраты. Хотя эффективность тройного агонизма в доклинических моделях известна, относительный вклад активации рецептора глюкагона не оценивали. В настоящей работе изучается этот вопрос.

Методы: Описана разработка одномолекулярных пептидных тройных агонистов с эмпирически оптимизированным соотношением активности в отношении рецепторов. Для продления действия этих пептидов использован подход, позволяющий вводить их человеку один раз в неделю. Кроме того, в принятой модели мышей с ожирением, вызванным диетой, оценивали влияние пептидов на снижение массы тела, потребление пищи, контроль гликемии и энергозатраты и сравнивали их с клинически значимыми агонистами рецептора GLP-1 (например, семаглутидом) и двойными агонистами рецепторов GLP-1 и GIP (например, тирзепатидом).

Результаты: Оптимизированные тройные агонисты нормализовали массу тела у мышей с ожирением, вызванным диетой, и повышали энергозатраты сильнее, чем моноагонисты рецептора GLP-1 и двойные агонисты рецепторов GLP-1 и GIP.

Выводы: Эти доклинические данные свидетельствуют о том, что воздействие одной молекулы на несколько фармакологических мишеней может быть эффективным способом влиять на различные механизмы, участвующие в развитии ожирения. Кроме того, активация рецептора глюкагона может быть тем фактором, который отличает тройные агонисты от моно- и двойных агонистов инкретиновых рецепторов.