Переход в мезенхимальное состояние при нейробластоме обусловливает устойчивость к анти-GD2-антителу за счет снижения экспрессии ST8SIA1

Иммунотерапия анти-GD2-антителами улучшила результаты лечения детей с нейробластомой высокого риска, однако почти у половины пациентов возникает рецидив, и механизмы устойчивости к анти-GD2-терапии изучены мало. В настоящей работе показано, что снижение экспрессии GD2 достоверно коррелирует с мезенхимальным клеточным состоянием нейробластомы, а искусственно индуцированный переход из адренергического в мезенхимальное состояние (AMT) приводит к снижению экспрессии GD2 и устойчивости к анти-GD2-антителу. Механистически клеточные линии с низкой экспрессией GD2 демонстрировали значимо сниженный уровень фермента синтеза ганглиозидов ST8SIA1 (GD3-синтазы), что создавало «узкое место» в синтезе GD2. Фармакологическое ингибирование EZH2 вызывало эпигенетическую перестройку мезенхимальных клеток нейробластомы и повторную экспрессию ST8SIA1, восстанавливая поверхностную экспрессию GD2 и чувствительность к анти-GD2-антителу. Эти данные указывают на клеточную линию развития как на ключевой детерминант чувствительности к иммунотерапии на основе анти-GD2 и обосновывают клиническое изучение ингибиторов EZH2 в комбинации с анти-GD2-антителом для улучшения исходов у детей с нейробластомой.