Серотониновая теория депрессии: систематический зонтичный обзор доказательств

Серотониновая гипотеза депрессии по-прежнему широко распространена. Мы обобщили и оценили данные о том, связана ли депрессия со снижением концентрации или активности серотонина, проведя систематический зонтичный обзор основных направлений соответствующих исследований. Поиск в базах PubMed, EMBASE и PsycINFO проводили с использованием терминов, соответствующих каждому направлению исследований, с момента создания баз до декабря 2020 года. Были выявлены систематические обзоры, метаанализы и анализы крупных наборов данных по следующим направлениям: концентрация серотонина и его метаболита 5-HIAA в биологических жидкостях; связывание с рецепторами 5-HT; уровни переносчика серотонина (SERT), измеренные с помощью визуализации или посмертно; исследования с истощением запасов триптофана; ассоциации с геном SERT и взаимодействия гена SERT с факторами внешней среды. Из анализа исключали исследования депрессии, связанной с соматическими заболеваниями, а также отдельных подтипов депрессии (например, биполярной депрессии). Два независимых рецензента извлекали данные и оценивали качество включённых исследований с помощью AMSTAR-2, адаптированной версии AMSTAR-2 или STREGA для одного крупного генетического исследования. Уверенность в результатах исследований оценивали с использованием модифицированной версии системы GRADE. Результаты отдельных метаанализов не объединяли, поскольку в них включались одни и те же исследования. Обзор зарегистрирован в PROSPERO (CRD42020207203). В обзор включили 17 исследований: 12 систематических обзоров и метаанализов, один совместный метаанализ, один метаанализ крупных когортных исследований, один систематический обзор с описательным синтезом, одно исследование генетических ассоциаций и один зонтичный обзор. Качество обзоров различалось; некоторые генетические исследования были высокого качества. Два метаанализа одних и тех же исследований, посвящённых метаболиту серотонина 5-HIAA, не выявили связи с депрессией (наибольшее n = 1002). Один метаанализ когортных исследований серотонина в плазме не выявил связи с депрессией, однако показал, что снижение концентрации серотонина было связано с применением антидепрессантов (n = 1869). Два метаанализа одних и тех же исследований связывания с рецептором 5-HT (наибольшее n = 561) и три метаанализа одних и тех же исследований связывания с SERT (наибольшее n = 1845) выявили слабые и непоследовательные данные о снижении связывания в отдельных областях. Если бы это снижение было исходным причинным нарушением, оно соответствовало бы повышенной синаптической доступности серотонина у людей с депрессией. Однако влияние предшествующего применения антидепрессантов надёжно не исключалось. Один метаанализ исследований с истощением запасов триптофана не выявил эффекта у большинства здоровых добровольцев (n = 566), но обнаружил слабые признаки эффекта у лиц с семейным анамнезом депрессии (n = 75). Другой систематический обзор (n = 342) и выборка из десяти последующих исследований (n = 407) не выявили эффекта у добровольцев. С 2007 года систематические обзоры исследований с истощением запасов триптофана не проводились. Два крупнейших и наиболее качественных исследования гена SERT — исследование генетических ассоциаций (n = 115 257) и совместный метаанализ (n = 43 165) — не выявили доказательств связи этого гена с депрессией или взаимодействия между генотипом, стрессом и депрессией. Основные направления исследований серотонина не дают согласованных доказательств связи между серотонином и депрессией и не подтверждают гипотезу о том, что депрессия вызывается снижением активности или концентрации серотонина. Некоторые данные согласуются с возможностью снижения концентрации серотонина при длительном применении антидепрессантов.