Выявление варианта LIPC с усилением функции как новой причины семейной комбинированной гипохолестеринемии

Введение: Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания — основная причина смертности во всём мире; их развитие в значительной степени зависит от концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови. До настоящего времени выявлено лишь несколько генов, причинно связанных с концентрацией холестерина ЛПНП в плазме, и только один ген — ANGPTL3 — был признан причинно связанным с комбинированной гипохолестеринемией. Целью настоящего исследования было установить генетическую причину необъяснимой комбинированной гипохолестеринемии, наследовавшейся в четырёх поколениях французской семьи.

Методы: С помощью секвенирования нового поколения выявлен новый редкий доминантный вариант гена LIPC, кодирующего печёночную липазу, который совместно наследовался с изучаемым фенотипом. Влияние варианта LIPC-E97G на концентрации липидов и липопротеинов в крови у членов семьи оценивали методом ядерно-магнитно-резонансного профилирования липопротеинов и с помощью липидомики. Для изучения механизмов комбинированной гипохолестеринемии использовали моделирование гомологии белка, измеряли активность триглицеридлипазы и фосфолипазы в клеточной культуре, а также исследовали фенотип мышей APOE*3.Leiden.CETP после сверхэкспрессии LIPC-E97G.

Результаты: У членов семьи — носителей варианта LIPC-E97G — выявлены очень низкие концентрации холестерина ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), сниженное число частиц ЛПНП и низкая концентрация фосфолипидов в крови. Соотношение лизофосфолипидов и фосфолипидов в плазме у носителей варианта LIPC-E97G было повышено, что указывало на усиление липолитической активности в отношении фосфолипидов. Исследования in vitro и in vivo подтвердили, что вариант LIPC-E97G избирательно повышает фосфолипазную активность печёночной липазы за счёт изменения эволюционно консервативного мотива, определяющего доступ субстрата к каталитическому центру печёночной липазы. У мышей со сверхэкспрессией человеческого LIPC-E97G воспроизводился комбинированный гипохолестеринемический фенотип членов семьи; кроме того, было показано, что усиление фосфолипазной активности способствует катаболизму богатых триглицеридами липопротеинов в различных внепечёночных тканях, но не в печени.

Выводы: В одной семье с доминантно наследуемой комбинированной гипохолестеринемией выявлен и охарактеризован новый редкий вариант гена LIPC. Этот вариант с усилением функции стал вторым после ANGPTL3 геном, причинно связанным с семейной комбинированной гипохолестеринемией. Полученные механистические данные подчёркивают критическую роль фосфолипазной активности печёночной липазы в поддержании гомеостаза холестерина ЛПНП и указывают на новый механизм клиренса ЛПНП.