HECTD3 усиливает активацию инфламмасомы NLRP3 и пироптоз, усугубляя связанное с диабетом когнитивное нарушение посредством стабилизации MALT1 и регуляции сигнального пути JNK

Введение: HECTD3 (E3-убиквитинлигаза 3 с HECT-доменом) участвует в нейровоспалении при различных заболеваниях, включая аутоиммунный энцефаломиелит и донорство органов после смерти вследствие остановки сердца. Однако влияние HECTD3 на когнитивное снижение, связанное с диабетом (DACD), остаётся неясным.

Методы: У крыс дикого типа и крыс с нокаутом HECTD3 стрептозотоцином моделировали сахарный диабет. Патологические изменения в гиппокампе оценивали с помощью окрашивания по Нисслю и гематоксилином и эозином. Когнитивные функции оценивали в водном лабиринте Морриса. Выживаемость нейронов и воспаление изучали методом иммунофлуоресцентного окрашивания и с помощью иммуноферментного анализа. Инфламмасому NLRP3 и пироптоз оценивали методами иммуноблоттинга, иммунофлуоресценции и проточной цитометрии.

Результаты: Экспрессия HECTD3 была повышена в гиппокампе крыс с сахарным диабетом, вызванным стрептозотоцином, и в клетках PC12, подвергнутых воздействию высокой концентрации глюкозы. Нокаут HECTD3 увеличивал число нейронов и улучшал обучение и память. Кроме того, нокаут HECTD3 повышал выживаемость нейронов и снижал уровни IL-1β, TNF-α и IL-6 в гиппокампе. Подавление экспрессии HECTD3 повышало жизнеспособность клеток PC12 и снижало в них уровни IL-1β, TNF-α и IL-6 при воздействии высокой концентрации глюкозы. У крыс с диабетом и нокаутом HECTD3 снижалась интенсивность флуоресценции NLRP3, GSDMD-N и каспазы-1. Подавление экспрессии HECTD3 в клетках PC12 при воздействии высокой концентрации глюкозы снижало содержание белков NLRP3, GSDMD-N, каспазы-1, IL-1β и IL-18, подавляя пироптоз. В клетках PC12 при воздействии высокой концентрации глюкозы HECTD3 повышал стабильность MALT1 (белка 1, ассоциированного со слизисто-ассоциированной лимфоидной тканью) за счёт повышения уровня c-JUN и фосфорилированной формы JNK. Сверхэкспрессия MALT1 ослабляла нейропротективный эффект подавления HECTD3 в этих клетках.

Выводы: Подавление HECTD3 оказывает нейропротективное действие при когнитивном снижении, связанном с диабетом, через сигнальный путь JNK, опосредованный MALT1.

Основные результаты: Экспрессия HECTD3 была повышена в гиппокампе крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином, и в клетках PC12 при воздействии высокой концентрации глюкозы. Нокаут HECTD3 повышал выживаемость нейронов, уменьшал воспаление и пироптоз, а также улучшал обучение и память у крыс с диабетом. Нокаут HECTD3 подавлял активацию инфламмасомы NLRP3 у крыс с диабетом. Подавление HECTD3 оказывало нейропротективное действие через сигнальный путь JNK, опосредованный MALT1.