Устойчивые к цефтазидиму-авибактаму варианты карбапенемазы Klebsiella pneumoniae: эволюционный обзор

Первые варианты карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPC) — KPC-2 и KPC-3 — получили широкое распространение во всём мире, особенно среди изолятов K. pneumoniae. Эти β-лактамазы обусловливали устойчивость к большинству β-лактамов, включая карбапенемы, однако сохраняли чувствительность к новым комбинациям β-лактамов с ингибиторами β-лактамаз, таким как цефтазидим-авибактам. После выхода цефтазидима-авибактама на рынок среди изолятов, выделенных из клинических образцов или полученных в экспериментальных исследованиях, было описано множество вариантов KPC, устойчивых к этой комбинации. У вариантов KPC, устойчивых к цефтазидиму-авибактаму, выявлены точечные мутации, вставки и/или делеции в различных «горячих точках». Определение влияния этих мутаций имеет решающее значение не только для выбора терапии, но и для отслеживания временной и пространственной динамики вариантов KPC, устойчивых к цефтазидиму-авибактаму. В этом обзоре на основе междисциплинарного подхода, включающего эпидемиологию, микробиологию, энзимологию и термодинамику, описан мутационный ландшафт карбапенемазы KPC, связанный с устойчивостью к цефтазидиму-авибактаму. Показано, что устойчивость связана с тремя «горячими точками», причём вставки и делеции встречаются значительно чаще, чем у других β-лактамаз класса A. Кроме того, расширение устойчивости к цефтазидиму-авибактаму сопровождается компромиссным снижением устойчивости к другим β-лактамам и уменьшением стабильности фермента. Тем не менее высокая природная стабильность KPC может лежать в основе склонности этого фермента приобретать мутации, обусловливающие устойчивость к цефтазидиму-авибактаму, особенно за счёт вставок и делеций in vivo.