Ингибиторы белок-белкового взаимодействия KEAP1–NRF2: разработка, фармакологические свойства и терапевтический потенциал

Транскрипционный фактор NRF2 (ядерный фактор, связанный с эритроидным фактором 2) считается главным регулятором антиоксидантного ответа фазы II. Он контролирует множество цитопротекторных генов, связанных, в частности, с окислительным стрессом, воспалением и гомеостазом белков. Активация этих путей описана при многочисленных заболеваниях, включая онкологические, сердечно-сосудистые, респираторные, почечные, пищеварительные, метаболические, аутоиммунные и нейродегенеративные заболевания. В связи с растущим интересом к разработке новых активаторов NRF2 и их возможному клиническому применению первые усилия были направлены на создание электрофильных препаратов, способных вызывать накопление NRF2 в ядре за счёт ковалентного взаимодействия с остатками цистеина белка KEAP1 (Kelch-подобного белка 1, ассоциированного с ECH), который является естественным репрессором NRF2. Однако внецелевые эффекты этих препаратов привели к разработке новой стратегии — поиску ингибиторов белок-белкового взаимодействия KEAP1–NRF2. Предполагается, что эти новые активаторы более избирательно воздействуют на NRF2 и могут стать основой для создания более эффективных препаратов для лечения различных заболеваний; их применение в настоящее время изучается. В этом обзоре обобщены известные на сегодняшний день ингибиторы белок-белкового взаимодействия KEAP1–NRF2 и принципы их разработки, а также выделены наиболее важные особенности соответствующих взаимодействий. Кроме того, рассмотрены описанные доклинические фармакологические свойства наиболее перспективных соединений.