Сигнальный путь Nrf2/Keap1/ARE: к специфической регуляции

Транскрипционный фактор Nrf2 регулирует экспрессию сотен генов, участвующих в защите клетки от окислительного стресса — характерного признака многих заболеваний, таких как нейродегенеративные, сердечно-сосудистые, некоторые вирусные патологии, сахарный диабет и другие. Основной путь регуляции активности Nrf2 связан с взаимодействием с белком Keap1. В условиях нормоксии Keap1 связывает Nrf2 и направляет его на протеасомную деградацию, при этом сам Keap1 регенерируется. При окислительном стрессе взаимодействие между Nrf2 и Keap1 прерывается, и Nrf2 активирует транскрипцию защитных генов. В настоящее время активация системы Nrf2 рассматривается как мощная цитопротективная стратегия лечения различных патологий, в патогенезе которых лежит окислительный стресс, включая вирусные заболевания первостепенной значимости, такие как COVID-19. Реализация этой стратегии в основном достигается за счет инактивации «сторожевой» функции Keap1. Сейчас разрабатываются два подхода: модификация Keap1 электрофильными агентами, приводящая к высвобождению Nrf2, и прямое нарушение белок-белковых взаимодействий Nrf2:Keap1. Однако из-за своей химической структуры электрофильные индукторы Nrf2 могут неспецифически взаимодействовать с другими клеточными белками, вызывая нежелательные эффекты. Напротив, неэлектрофильные ингибиторы взаимодействия Nrf2:Keap1 могут быть более специфичными, тем самым расширяя терапевтическое окно.