Эпигенетическая модуляция и роль ингибиторов HDAC в терапии рака

Роль генетических и эпигенетических факторов в инициации и прогрессировании опухолей хорошо документирована. Гистондезацетилазы (HDAC), гистонметилтрансферазы (HMT) и ДНК-метилтрансферазы (DNMT) — основные белки, участвующие в регуляции конформации хроматина. Среди них гистондезацетилазы (HDAC) деацетилируют гистоны и подавляют экспрессию генов, тем самым способствуя развитию рака. Напротив, гистон-ацетилтрансферазы (HAT), к которым относятся GCN5, p300/CBP, PCAF, Tip 60, ацетилируют гистоны. Ингибиторы HDAC — мощные лекарственные молекулы, способные вызывать ацетилирование гистонов по лизиновым остаткам и переводить хроматин в открытое состояние в локусах генов-супрессоров опухоли, что приводит к подавлению опухоли. Ключевые процессы, регулируемые ингибиторами HDAC, включают остановку клеточного цикла, повышение чувствительности к химиотерапии, индукцию апоптоза и усиление экспрессии генов-супрессоров опухоли. Хотя одобренные FDA препараты в основном ограничены гематологическими злокачественными новообразованиями, исследования ингибиторов HDAC при мультиформной глиобластоме и трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) дают обнадеживающие результаты. В связи с этим несколько комбинаций ингибиторов HDAC с ингибиторами ДНК-метилтрансферазы и гистонметилтрансферазы проходят клинические испытания. В обзоре рассматривается, как ингибиторы HDAC регулируют экспрессию кодирующих и некодирующих генов, с особым акцентом на их противоопухолевый потенциал.