CAR-T-клетки с системой synNotch преодолевают проблемы специфичности, гетерогенности и персистирования при лечении глиобластомы

Применение Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T-клеток) при солидных опухолях ограничено отсутствием идеальных антигенов-мишеней, которые одновременно обладали бы абсолютной опухолевой специфичностью и однородной экспрессией. Мы показали, что многоантигенные схемы распознавания с последовательными этапами активации и уничтожения обеспечивают гибкость и точность, позволяя преодолеть эти ограничения при глиобластоме. Рецептор synNotch, распознающий специфический антиген-праймер, например гетерогенно представленный, но опухолеспецифичный неоантиген глиобластомы — сплайсинговый вариант III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII) — или тканеспецифичный антиген центральной нервной системы — миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин (MOG), может локально индуцировать экспрессию CAR. Это обеспечивает тщательное, но контролируемое уничтожение опухолевых клеток за счёт нацеливания на антигены, однородно экспрессируемые опухолью, но не обладающие абсолютной опухолевой специфичностью. Кроме того, регулируемая synNotch экспрессия CAR предотвращает тоническую сигнализацию и истощение Т-клеток, сохраняя большую долю клеток в наивном состоянии или состоянии памяти стволового типа. У иммунодефицитных мышей с интрацеребральными ксенотрансплантатами опухоли, полученными от пациентов, и гетерогенной экспрессией EGFRvIII однократное внутривенное введение CAR-T-клеток с системой EGFRvIII–synNotch продемонстрировало более высокую противоопухолевую эффективность и персистирование Т-клеток по сравнению с обычными CAR-T-клетками с конститутивной экспрессией CAR, без уничтожения клеток вне опухоли. Т-клетки, трансдуцированные системой synNotch-CAR, активируемой антигеном MOG, также обеспечивали точный и выраженный контроль интрацеребральных ксенотрансплантатов без признаков активации за пределами головного мозга. Таким образом, использование схем, объединяющих распознавание нескольких несовершенных, но взаимодополняющих антигенов, повышает специфичность, полноту и персистирование Т-клеточного ответа против глиобластомы и предлагает универсальную стратегию распознавания, применимую к другим солидным опухолям.