Безопасность и эффективность рисдиплама у пациентов со спинальной мышечной атрофией 1-го типа (FIREFISH, часть 2): вторичный анализ данных открытого исследования

Введение: Рисдиплам — препарат для приема внутрь, изменяющий сплайсинг пре-мРНК гена выживаемости мотонейронов 2 (SMN2); препарат одобрен для лечения спинальной мышечной атрофии. В исследовании FIREFISH изучают безопасность и эффективность рисдиплама у младенцев со спинальной мышечной атрофией 1-го типа в сравнении с историческими контролями. Основная конечная точка части 2 исследования FIREFISH показала, что после 12 месяцев лечения младенцы со спинальной мышечной атрофией 1-го типа приобретали способность сидеть без поддержки не менее 5 с. В настоящей работе представлены данные о безопасности и эффективности рисдиплама в части 2 исследования FIREFISH за 24 месяца лечения.

Методы: FIREFISH — продолжающееся многоцентровое открытое исследование, состоящее из двух частей. В часть 2 исследования FIREFISH включали младенцев в возрасте от 1 до 7 месяцев на момент включения, с генетически подтвержденным диагнозом спинальной мышечной атрофии и двумя копиями гена SMN2. Исследование проводилось в 14 больницах 10 стран Европы, Северной и Южной Америки и Азии. Рисдиплам назначали внутрь 1 раз в сутки в дозе 0,2 мг/кг младенцам в возрасте от 5 месяцев до 2 лет; после достижения возраста 2 лет дозу увеличивали до 0,25 мг/кг. Младенцы младше 5 месяцев начинали лечение с дозы 0,04 мг/кг (в возрасте от 1 до 3 месяцев) или 0,08 мг/кг (в возрасте от 3 до 5 месяцев); после получения фармакокинетических данных для каждого младенца начальную дозу корректировали до 0,2 мг/кг. Основные и вторичные конечные точки, включенные в иерархию статистического анализа и оцененные на 12-м месяце, были представлены ранее. В настоящей работе приведены остальные вторичные конечные точки эффективности, включенные в иерархию статистического анализа на 24-м месяце: способность сидеть без поддержки не менее 30 с, самостоятельно стоять и самостоятельно ходить. Оценку проводили по шкале крупной моторики третьего издания шкал развития младенцев и детей раннего возраста Bayley. Эти три конечные точки сравнивали с критерием эффективности 5%, определенным на основании естественного течения спинальной мышечной атрофии 1-го типа; результаты считали статистически значимыми, если нижняя граница двустороннего 90%-ного доверительного интервала превышала порог 5%. Исследование FIREFISH зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT02913482. Набор участников завершен; 36-месячный период продления исследования продолжается.

Результаты: С 13 марта по 19 ноября 2018 года в часть 2 исследования FIREFISH включили 41 младенца. Через 24 месяца лечения 38 младенцев продолжали участвовать в исследовании, а 18 (44%; 90%-ный ДИ 31–58) могли сидеть без поддержки не менее 30 с (p<0,0001 по сравнению с критерием эффективности, рассчитанным на основании естественного течения заболевания у нелеченых младенцев со спинальной мышечной атрофией 1-го типа). Через 24 месяца лечения ни один младенец не мог самостоятельно стоять (0; 90%-ный ДИ 0–7) или ходить (0; 90%-ный ДИ 0–7). Наиболее часто сообщавшимся нежелательным явлением была инфекция верхних дыхательных путей — у 22 младенцев (54%); наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями были пневмония — у 16 младенцев (39%) и дыхательный дистресс — у 3 (7%).

Выводы: Лечение рисдипламом в течение 24 месяцев сопровождалось постоянным улучшением двигательной функции и достижением двигательных этапов развития. Открытая фаза продления исследования FIREFISH предоставит дополнительные данные о долгосрочной безопасности и эффективности рисдиплама.

Финансирование: F Hoffmann-La Roche.