Эффективность и безопасность рисдиплама у пациентов со спинальной мышечной атрофией 1-го типа: 3-летнее открытое продление двухчастного исследования фазы 2 FIREFISH

Введение: FIREFISH было многоцентровым открытым двухчастным исследованием фазы 2, в котором оценивали безопасность, переносимость, фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность рисдиплама у детей со спинальной мышечной атрофией 1-го типа и двумя копиями SMN2 в возрасте 1–7 месяцев на момент включения. В части 1 оценивали безопасность и определяли дозу для части 2. В части 2 лечение рисдипламом в течение 24 месяцев приводило к последовательному улучшению моторной функции и достижению этапов моторного развития. Целью 3-летнего открытого продления, представленного здесь, была оценка долгосрочной безопасности и эффективности рисдиплама.

Методы: 3-летнее продление исследования FIREFISH было многоцентровым открытым исследованием в 17 центрах 12 стран Азии, Европы, Бразилии и США. Дети с подтвержденным генетическим диагнозом спинальной мышечной атрофии и двумя копиями гена SMN2, завершившие 2 года лечения рисдипламом, могли продолжить участие в открытом продлении, в ходе которого рисдиплам назначали один раз в сутки через оральный шприц или зонд для кормления в основной дозе 0,20 мг/кг младенцам младше 2 лет, 0,25 мг/кг детям 2 лет и старше с массой тела менее 20 кг и 5 мг детям 2 лет и старше с массой тела 20 кг и более. Нежелательные явления оценивали в рамках физикального осмотра каждые 13 недель. Более полные оценки каждые 26 недель включали уровень респираторной поддержки и оценку эффективности по моторной функции, а также оценку безопасности и физикальный осмотр. Среди исходов, оценивавшихся в открытом продлении, были нежелательные явления, выживаемость и выживаемость без событий (определялась как жизнь без постоянной вентиляции легких), показатели роста, глотание, питание и моторная функция. Моторную функцию оценивали с помощью Infant Test of Neuromuscular Disorders Детской больницы Филадельфии (CHOP-INTEND), грубой моторной подшкалы шкалы Bayley Scales of Infant and Toddler Development, третье издание (BSID-III), и Hammersmith Infant Neurological Examination, Module 2 (HINE-2). У всех детей данные по безопасности, включая нежелательные явления, серьезные и несерьезные нежелательные явления особого интереса, офтальмологические и лабораторные показатели, жизненные показатели, ЭКГ и другие протокольные исследования, критически важные для оценки безопасности, собирали до 30 дней после последней дозы. Выживаемость и выживаемость без событий приведены на 5-м году наблюдения для всех включенных детей. Нежелательные явления приведены на 5-м году для всех детей, получивших не менее одной дозы рисдиплама (популяция безопасности). Все остальные конечные точки эффективности приведены на 5-м году для популяции, получавшей основную дозу. FIREFISH зарегистрировано в ClinicalTrials.gov: NCT02913482.

Результаты: С 23 декабря 2016 г. по 19 ноября 2018 г. в части 1 и 2 FIREFISH были включены 62 ребенка в возрасте 1–7 месяцев. После 2 лет участия в исследовании 55 детей продолжили лечение рисдипламом в открытом продлении еще на 3 года. Исследование завершили 22 декабря 2023 г.; к этому моменту 52 ребенка (84%) завершили 5 лет лечения рисдипламом. После 5 лет лечения рисдипламом 56 детей (90%) были живы, а 50 (80%) — живы без необходимости постоянной вентиляции легких. В популяции, получавшей основную дозу (n=58), у 17 детей (29%) на 5-м году не требовалась инвазивная или неинвазивная респираторная поддержка, а 13 (22%) за время исследования не нуждались в госпитализациях. Между 1-м и 5-м годом наблюдалась положительная динамика моторных функций. Число детей, которые могли сидеть без поддержки не менее 5 с и 30 с, сохранялось в течение 3-летнего продления; к 5-му году это умели 36 детей (62%) и 34 ребенка (59%) соответственно. Аналогично, по HINE-2 к 5-му году 8 детей (14%) достигли этапа устойчивого сидения, а 26 (45%) — достижения поворотных двигательных навыков. К 5-му году 4 ребенка (7%) могли стоять без поддержки по данным как BSID-III, так и HINE-2. Ни один ребенок не начал самостоятельно ходить, но 6 (10%) достигли по HINE-2 этапа ходьбы с опорой. Средний суммарный балл HINE-2 увеличился от исходного уровня (0,93 [90% ДИ 0,72–1,14]) до 4-го года (14,22 [12,66–15,79]) и затем оставался стабильным. Средние баллы CHOP-INTEND увеличились с 22,47 в исходной точке (90% ДИ 20,97–23,96) и стабилизировались примерно на уровне 50 к 5-му году; к 5-му году баллы ≥40 были у 38 детей (66%), ≥50 — у 29 (50%) и ≥60 — у 11 (19%). У большинства детей сохранялись способность к пероральному питанию (n=42; 72%) и глотанию (n=46; 79%), а рост соответствовал типичным закономерностям для спинальной мышечной атрофии 1-го типа. Результаты оценки безопасности за 5 лет соответствовали данным первичного анализа. Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени. Наиболее частыми нежелательными явлениями были лихорадка (65% [n=40]), инфекция верхних дыхательных путей (63% [n=39]) и пневмония (50% [n=31]). Пневмония была наиболее частым серьезным нежелательным явлением у 28 детей (45%). Новых данных по безопасности не выявлено, и ни одно связанное с лечением событие не привело к отмене терапии.

Выводы: В отличие от естественного течения спинальной мышечной атрофии 1-го типа у детей, после 5 лет лечения рисдипламом большинство участников FIREFISH были живы без необходимости постоянной вентиляции легких, могли глотать и питаться через рот, а также достигали моторных этапов, обычно не наблюдаемых у нелеченых пациентов. Эти результаты подтверждают длительную непрерывную эффективность и безопасность рисдиплама у детей со спинальной мышечной атрофией 1-го типа.