Долгосрочная безопасность и клинические исходы интратекального введения гепаран-N-сульфатазы у пациентов с синдромом Санфилиппо типа A

Введение: На данный момент эффективной терапии мукополисахаридоза IIIA (MPS IIIA) не существует. Энзимозаместительная терапия при внутривенном введении, хотя и эффективна при других формах MPS без неврологического поражения, у пациентов с MPS IIIA успеха не имела, поскольку не способна преодолеть гематоэнцефалический барьер и улучшить неврологические симптомы. Мы оценили долгосрочную безопасность, переносимость и клинические исходы рекомбинантной человеческой гепаран-N-сульфатазы (rhHNS), вводимой интратекально, у детей с MPS IIIA в продленном исследовании фазы 1/2.

Методы: К включению допускались пациенты в возрасте 3 лет и старше с MPS IIIA, которые ранее завершили исследование фазы 1/2 и получили не менее 5 из 6 запланированных инфузий rhHNS интратекально. Пациентам, получавшим 10 мг в исследовании фазы 1/2, дозу повышали до 45 мг. Пациенты, получавшие в исследовании фазы 1/2 45 мг или 90 мг rhHNS интратекально, продолжали получать эту ежемесячную дозу в продленном исследовании. rhHNS вводили с помощью устройства для интратекальной доставки препарата (IDDD). Первичными конечными точками были тип и тяжесть нежелательных явлений, наличие антител к rhHNS в спинномозговой жидкости и сыворотке крови, а также изменения лабораторных показателей. Вторичные конечные точки включали стандартизированную нейрокогнитивную оценку и магнитно-резонансную томографию головного мозга.

Результаты: В продленном исследовании 12 пациентов со средним возрастом 9,6 (7,3) года продолжали лечение rhHNS интратекально в течение медианы 264,4 недели. Десять из 12 пациентов завершили продленное исследование. rhHNS при интратекальном введении в целом переносилась хорошо. У всех пациентов отмечалось по крайней мере одно нежелательное явление, связанное с лечением; большинство из них были легкой или умеренной степени тяжести. Ни одно серьезное нежелательное явление не было расценено как связанное с исследуемым препаратом, летальных исходов не было. Большинство серьезных нежелательных явлений были связаны с неисправностью IDDD. Снижение от исходного уровня по шкалам Bayley Scales of Infant Development, Third Edition, или Kaufman Assessment Battery for Children, Second Edition, Nonverbal Index developmental quotient наблюдалось во всех группах дозирования rhHNS: -17,97%, -18,99% и -12,12% в группах 10/45, 45 и 90 мг соответственно на 54-м месяце.

Выводы: В целом rhHNS при интратекальном введении хорошо переносилась в продленном исследовании. Однако rhHNS при интратекальном введении не смогла замедлить нейрокогнитивное ухудшение у пациентов с MPS IIIA. Впоследствии исследование было досрочно прекращено, поскольку заранее определенные критерии эффективности не были достигнуты, и клиническое доказательство концепции получено не было. (Clinicaltrials.gov Identifier NCT01299727).