Генная терапия гемофилии

Клонирование генов фактора VIII (FVIII) и фактора IX (FIX) в 1980-х годах привело к череде клинических достижений: сначала к появлению молекулярной диагностики гемофилии, затем к разработке заместительной терапии рекомбинантными факторами свертывания. Теперь, после десятилетий исследований, генная терапия приближается к одобрению двух препаратов в Европе и США, что знаменует новую эру в лечении гемофилии.

В Европе получено условное разрешение на применение валоктокогена роксапарвовека — первой генной терапии для лечения гемофилии A. Другой подход для лечения гемофилии B — этранакоген дезапарвовек (AMT-061) — также находится на рассмотрении у регуляторов. Существуют и несколько других подходов к генной терапии на более ранних стадиях разработки. Эти методы предполагают однократное введение генетически модифицированного аденоассоциированного вируса (AAV), сконструированного для доставки гена FVIII или FIX в печень, что приводит к непрерывному эндогенному синтезу и секреции отсутствующего фактора свертывания гепатоцитами в кровоток и, таким образом, предупреждает или уменьшает число эпизодов кровотечения.

Наблюдения показывают устойчивую клиническую пользу генной терапии более чем через 5 лет после однократного введения AAV-вектора без длительных или поздних токсических эффектов. В течение первых 12 месяцев после переноса гена часто наблюдается бессимптомное, самокупирующееся иммунно-опосредованное повышение активности аланинаминотрансферазы, которое может приводить к элиминации трансдуцированных гепатоцитов при отсутствии лечения иммунодепрессантами, такими как кортикостероиды. Современное состояние этой перспективной и быстро развивающейся области, а также проблемы, которые необходимо преодолеть для широкого внедрения нового подхода к лечению, и рассматриваются в этом обзоре.