Белок активации фибробластов активирует макрофаги и способствует воспалению паренхимы печени и фиброзу

Введение и цель: Белок активации фибробластов (FAP) экспрессируется на активированных фибробластах. Его роль в развитии фиброза и десмоплазии остаётся спорной, а данные о фармакологическом ингибировании FAP отсутствуют. Целью исследования было уточнить роль FAP в фиброзе печени in vivo и in vitro.

Методы: Экспрессию FAP исследовали у мышей и пациентов с фиброзными заболеваниями печени различной этиологии. Мышам с фиброзом перорально вводили специфический ингибитор FAP (FAPi) в двух дозах в течение 2 недель: при прогрессировании паренхиматозного фиброза (после 6 недель введения тетрахлорметана), при его регрессии (через 2 недели после отмены тетрахлорметана), а также при билиарном фиброзе (у мышей Mdr2-/-). Рекомбинантный FAP добавляли в культуры и совместные культуры звездчатых клеток печени (HSC), фибробластов и макрофагов. Показатели фиброза и воспаления оценивали биохимическими методами, количественной иммуногистохимией, полимеразной цепной реакцией и транскриптомным анализом.

Результаты: В печени мышей и человека FAP-положительные фибробласты/HSC не экспрессировали α-гладкомышечный актин (α-SMA) и располагались на границах фиброзных септ рядом с макрофагами. При паренхиматозном фиброзе FAPi уменьшал площадь коллагеновых отложений, содержание коллагена в печени, количество α-SMA-положительных миофибробластов и макрофагов типа M2, а также уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке и уровни транскриптов ключевых генов фиброгенеза. Пролиферация гепатоцитов при этом увеличивалась в 10 раз. В фазе регрессии экспрессия FAP подавлялась, и FAPi не оказывал эффекта. При билиарном фиброзе ингибирование было менее выраженным. In vitro подавление экспрессии FAP с помощью малых интерферирующих РНК снижало экспрессию α-SMA и продукцию коллагена HSC, а FAPi подавлял их активацию и пролиферацию. По сравнению с макрофагами без лечения FAPi изменял их профиброгенную активацию и транскриптом; кондиционированная среда этих макрофагов ослабляла активацию HSC, которая усиливалась при добавлении рекомбинантного FAP.

Выводы: Фармакологическое ингибирование FAP ослабляет воспаление при фиброзе печени с преобладанием воспалительного компонента. FAP экспрессируется в отдельных субпопуляциях активированных фибробластов/HSC и усиливает профиброгенную активность макрофагов и HSC при фиброзе печени.