Активация арилуглеводородного рецептора (AhR) при болезни Альцгеймера: роль метаболитов триптофана, образуемых кишечными клетками и микробиотой

Кишечная микробиота, взаимодействуя с тканями кишечника хозяина, влияет на многие функции мозга, а дисбиоз связывают с заболеваниями головного мозга, включая нервно-психические расстройства и болезнь Альцгеймера (БА). Метаболиты L-триптофана и короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются основными посредниками взаимодействия микробиоты и мозга. Арилуглеводородные рецепторы (AhR) служат основными мишенями метаболитов триптофана в микрососудах головного мозга, где отмечается высокая экспрессия белка AhR. AhR — эволюционно консервативный лиганд-активируемый транскрипционный фактор, который является не только сенсором ксенобиотических токсинов, но и плейотропным регулятором процессов развития и возрастной дегенерации тканей. К основным метаболитам триптофана, продуцируемым микробиотой, относятся производные индола, например индол-3-пировиноградная кислота, индол-3-ацетальдегид и индоксилсульфат. В то же время индоламин-2,3-диоксигеназа и триптофан-2,3-диоксигеназа (IDO/TDO) клеток кишечника хозяина активируют кинурениновый путь, в результате чего образуются метаболиты кинуренина; многие из них активируют сигнальный путь AhR. При хронической болезни почек (ХБП) повышается сывороточная концентрация индоксилсульфата, который способствует патогенезу БА: в частности, нарушает целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и ухудшает когнитивные функции. Активация сигнального пути AhR нарушает сосудистый гомеостаз головного мозга: (i) регулирует мозговой кровоток через ренин-ангиотензиновую систему; (ii) инактивирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS), снижая продукцию оксида азота и выраженность вазодилатации; (iii) индуцирует окислительный стресс, стимулирует воспаление, способствует клеточному старению и усиливает кальцификацию сосудистых стенок. Все эти изменения характерны для церебральной амилоидной ангиопатии (ЦAA) при БА. Кроме того, сигнальный путь AhR может нарушать циркадную регуляцию и, вероятно, влиять на глимфатический ток. Можно предположить, что дисбиоз кишечной микробиоты нарушает целостность ГЭБ посредством активации сигнального пути AhR и тем самым усугубляет патологические изменения при БА.

Ключевые положения: Дисбиоз кишечной микробиоты связан с деменцией и болезнью Альцгеймера. Метаболиты триптофана являются основными посредниками передачи сигналов от кишечника и микробиоты к мозгу. Метаболиты триптофана активируют сигнальный путь арилуглеводородного рецептора (AhR) в головном мозге. Экспрессия белка AhR повышена в микрососудах головного мозга и гематоэнцефалическом барьере. Метаболиты триптофана нарушают целостность сосудов головного мозга посредством сигнального пути AhR. Дисбиоз кишечной микробиоты способствует воспалению и патологическим изменениям при болезни Альцгеймера посредством сигнального пути AhR.