Аталурен и сходные соединения для лечения муковисцидоза при мутациях класса I с преждевременным стоп-кодоном

Введение: Муковисцидоз — распространённое генетическое заболевание, сокращающее продолжительность жизни и встречающееся в популяциях североевропейского происхождения. Его вызывает мутация единственного гена, кодирующего белок CFTR — трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе. Этот белок координирует перенос солей и бикарбоната через поверхность клеток; мутация особенно сильно поражает дыхательные пути. В лёгких людей с муковисцидозом дефектный белок нарушает мукоцилиарный клиренс и повышает восприимчивость дыхательных путей к хронической инфекции и воспалению. Это приводит к структурному повреждению дыхательных путей и в конечном итоге к дыхательной недостаточности. Кроме того, нарушения, связанные с укороченным белком CFTR, вызывают системные осложнения, в том числе недостаточность питания, сахарный диабет и снижение фертильности. В зависимости от влияния мутации на процессинг белка CFTR в клетке выделяют пять классов мутаций. При мутациях класса I преждевременный стоп-кодон препятствует образованию функционального белка, что приводит к тяжёлому течению муковисцидоза. Терапия, направленная на мутации класса I, должна позволить клеточным механизмам считывать участок с мутацией, потенциально восстанавливая синтез белка CFTR. Это, в свою очередь, может нормализовать перенос солей в клетках и уменьшить хроническую инфекцию и воспаление, характерные для поражения лёгких при муковисцидозе. Это обновлённая версия ранее опубликованного обзора.

Цель: Оценить пользу и вред аталурена и сходных соединений у людей с муковисцидозом и мутациями класса I (преждевременными стоп-кодонами) по клинически значимым исходам.

Методы: Выполнен поиск в Регистре исследований муковисцидоза Кокрейновского сотрудничества, который формируется на основе поиска в электронных базах данных и ручного просмотра журналов и сборников тезисов конференций. Также изучены списки литературы релевантных публикаций. Последний поиск в Регистре исследований муковисцидоза Кокрейновского сотрудничества проведён 7 марта 2022 года. Поиск в реестрах клинических исследований Европейского агентства по лекарственным средствам, Национальных институтов здоровья США и Всемирной организации здравоохранения проводился в последний раз 4 октября 2022 года.

Критерии отбора: Рандомизированные контролируемые исследования с параллельными группами, в которых аталурен или сходные соединения (специфическая терапия мутаций класса I) сравнивали с плацебо у людей с муковисцидозом и как минимум одной мутацией класса I.

Сбор и анализ данных: Автор обзора независимо извлекали данные включённых исследований, оценивали риск систематической ошибки и достоверность доказательств по системе GRADE; у авторов исследований запрашивали дополнительные данные.

Результаты: В результате поиска найдено 56 публикаций о 20 исследованиях; 18 исследований исключили. В оба включённых рандомизированных исследования с параллельными группами вошли 517 участников (мужчины и женщины в возрасте от 6 до 53 лет) с муковисцидозом и как минимум одной нонсенс-мутацией — разновидностью мутации класса I. В каждом исследовании аталурен сравнивали с плацебо в течение 48 недель. В целом достоверность доказательств и оценки риска систематической ошибки были умеренными. Генерация случайной последовательности, сокрытие распределения по группам и ослепление персонала исследований были хорошо описаны; информация об ослеплении участников была менее ясной. В одном исследовании часть данных участников исключили из анализа; в нём также был высокий риск систематической ошибки из-за избирательного представления результатов. Оба исследования спонсировала компания PTC Therapeutics Incorporated при поддержке грантами Фонда муковисцидоза, Управления по разработке препаратов для лечения редких заболеваний Управления США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств и Национальных институтов здоровья США. Между группами лечения не выявили различий в качестве жизни; улучшения показателей функции дыхания также не было. При приёме аталурена чаще возникали эпизоды нарушения функции почек (отношение рисков 12,81; 95% ДИ от 2,46 до 66,65; p = 0,002; I² = 0%; 2 исследования, 517 участников). По другим вторичным исходам обзора — частоте лёгочных обострений, оценке по данным компьютерной томографии, массе тела, индексу массы тела и концентрации хлоридов в поте — эффекта аталурена не выявили. Смертей в исследованиях не зарегистрировано. В более раннем исследовании был проведён апостериорный подгрупповой анализ участников, не получавших длительную ингаляционную терапию тобрамицином (n = 146). В этой подгруппе аталурен (n = 72) показал благоприятные результаты по относительному изменению ОФВ₁ в процентах от должного и частоте лёгочных обострений. В более позднем исследовании эффективность аталурена у участников, не получавших одновременно ингаляционные аминогликозиды, оценивали проспективно; различий между аталуреном и плацебо по ОФВ₁ в процентах от должного и частоте лёгочных обострений не выявили.

Выводы: В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить эффект аталурена у людей с муковисцидозом и мутациями класса I. В одном исследовании апостериорный подгрупповой анализ участников, не получавших длительную ингаляционную терапию аминогликозидами, показал благоприятные результаты, однако в более позднем исследовании они не подтвердились; это позволяет предположить, что первоначальный результат мог быть случайным. В будущих исследованиях необходимо тщательно оценивать нежелательные явления, особенно нарушения функции почек, и учитывать возможные лекарственные взаимодействия. Следует избегать перекрёстных исследований, поскольку лечение потенциально может изменить естественное течение муковисцидоза.211