Тонкая настройка свойств сшитых пептидов с помощью стереогенных мостиков из α-аминокислот

Сшивка пептидов представляет собой универсальный подход к получению производных пептидов с устойчивыми спиральными структурами. Несмотря на то что для циклизации боковых цепей пептидов исследовано множество различных каркасов, влияние стереохимии линкеров требует дальнейшего изучения. В настоящем исследовании α-аминокислоты использовали в качестве мостиков для создания аналогов пептида HAP, связывающего интерлейкин-17A, с сшивкой боковых цепей; оценивали влияние сшивок на свойства пептида. Все пептидильные сшивки на основе α-аминокислот резко повышали устойчивость HAP к ферментативному расщеплению. При этом результаты показали, что по сравнению с мостиками из D-аминокислот сшивки на основе L-аминокислот могут сильнее увеличивать спиральность модифицированного пептида и повышать его сродство к интерлейкину-17A (IL-17A). С помощью моделирования в Rosetta и молекулярно-динамического моделирования продемонстрировано, что хиральность (L/D) аминокислот существенно влияет на конформацию сшитых пептидов HAP, оказывая как стабилизирующее, так и дестабилизирующее действие. На основании вычислительной модели была выявлена модификация сшитого HAP, позволившая получить пептид с ещё большей спиральностью, устойчивостью к ферментативному расщеплению и способностью ингибировать IL-17A. Это систематическое исследование показывает, что хиральные аминокислоты могут служить модулирующими линкерами для оптимизации структуры и свойств сшитых пептидов.