Структурные и механистические основы нейтрализации защитным антителом, действующим против широкого спектра хантавирусов

Хантавирусы, переносимые грызунами, вызывают у человека тяжёлые заболевания; одобренных вакцин и средств лечения не существует. Недавно мы выделили из образца человека, ранее инфицированного вирусом Пуумала, моноклональное нейтрализующее антитело широкого спектра (nAb). В настоящей работе мы представляем его структуру в комплексе с мишенью — гетеродимером гликопротеинов Gn/Gc, образующим вирусный комплекс слияния. Структура объясняет широкую активность nAb: оно распознаёт консервативные последовательности петли слияния Gc и полипептидный остов вариабельных последовательностей Gn, одновременно связываясь с обеими субъединицами гетеродимера Gn/Gc и фиксируя его в предслияльной конформации. Мы показали, что ускоренная диссоциация nAb от Gn/Gc вируса Андес при низком pH в эндосомах ограничивает его активность против этого высоколетального вируса. Этот недостаток удалось устранить с помощью конструирования оптимизированного варианта, который устанавливает ориентир для разработки препарата-кандидата, действующего против широкого спектра хантавирусов.