Белок, ассоциированный с Yes (YAP), связан с устойчивостью к анти-GD2-иммунотерапии при нейробластоме за счёт снижения экспрессии ST8SIA1

У детей с нейробластомой высокого риска часто возникают рецидивы с развитием некурабельного заболевания, резистентного к химиотерапии. В рецидивирующих нейробластомах присутствуют химиорезистентные мезенхимальные опухолевые клетки, а также повышены экспрессия и активность транскрипционного коактиватора — белка, ассоциированного с Yes (YAP). Пациентам с рецидивирующей нейробластомой часто назначают иммунотерапию, например антитело к GD2 — динутуксимаб — в сочетании с химиотерапией. Ранее мы показали, что YAP обусловливает устойчивость рецидивирующей нейробластомы с мутациями к химиотерапии и ингибиторам MEK, и предположили, что он также может участвовать в устойчивости к антителам к GD2. В настоящем исследовании показано, что генетическое ингибирование YAP значительно повышает чувствительность мезенхимальных нейробластом к динутуксимабу и γδ-Т-лимфоцитам как in vitro, так и in vivo. Механистически ингибирование YAP усиливает экспрессию GD2 на поверхности клеток за счёт повышения экспрессии ST8SIA1 — гена, кодирующего GD3-синтазу, лимитирующий скорость фермент биосинтеза GD2. Подавление ST8SIA1 под действием YAP не зависит от экспрессии PRRX1 — ключевого транскрипционного фактора мезенхимального фенотипа, что позволяет предположить, что YAP может быть эффектором устойчивости мезенхимальных опухолей к GD2. Таким образом, YAP является терапевтической мишенью, воздействие на которую может усилить ответ на иммунотерапию, направленную против GD2, у пациентов с нейробластомой.