Метаанализ полногеномных ассоциативных исследований рождения дизиготных близнецов раскрывает генетическую регуляцию женской фертильности

Вопрос исследования: Какие генетические факторы определяют склонность женщин к спонтанному рождению дизиготных (ДЗ) близнецов?

Краткий ответ: Помимо ранее выявленных локусов FSHB и SMAD3, мы идентифицировали четыре новых локуса: GNRH1, FSHR, ZFPM1 и IPO8.

Что уже известно: Склонность к рождению ДЗ близнецов передаётся в семьях. Ранее мы показали, что FSHB и SMAD3 связаны с рождением ДЗ близнецов и показателями женской фертильности.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: Мы провели метаанализ полногеномных ассоциативных исследований (GWAMA) матерей спонтанных ДЗ близнецов (8265 случаев, 264 567 контролей) и независимой выборки потомков — ДЗ близнецов (26 252 случая, 417 433 контроля).

Участники, материалы, место проведения и методы: Более 700 000 матерей ДЗ близнецов, близнецов и одиночнорождённых детей из крупных когорт Австралии, Новой Зеландии, Европы и США прошли тщательный отбор; из исследования исключали близнецов, рождённых после применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). После проведения генетического анализа ассоциаций в каждой когорте выполняли метаанализ, феномно-широкий анализ ассоциаций (PheWAS), аннотацию in silico и in vivo, а также функциональную валидацию на рыбках данио-рерио.

Основные результаты и роль случайности: По сравнению с предыдущими исследованиями размер выборки был значительно увеличен; выявлены четыре локуса, ассоциированные с признаками на уровне полногеномной значимости, включая два новых сигнала и ещё два новых гена, на причастность которых указывал анализ обогащения на уровне генов. Новые локусы GNRH1 и FSHR имеют хорошо установленную роль в женской репродукции, тогда как ZFPM1 и IPO8 ранее не связывали с женской фертильностью. Выявлены значимые генетические корреляции с различными аспектами женской репродукции и размерами тела, а также признаки значимого отрицательного отбора против рождения ДЗ близнецов в ходе эволюции человека. 26 наиболее значимых однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) из нашего GWAMA у участников европейского происхождения слабо предсказывали грубую частоту рождения близнецов в 47 неевропейских популяциях (r = 0,23 между показателем риска и распространённостью в популяции, стандартная ошибка 0,11; одностороннее p = 0,058), что указывает на необходимость проведения полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) в африканских и азиатских популяциях для изучения причин соответственно высокой и низкой частоты рождения ДЗ близнецов. Функциональные исследования in vivo на рыбках данио-рерио подтвердили ключевую роль IPO8 в женской, но не мужской фертильности. В большинстве регионов SNP, определяющие риск, были связаны с известными локусами количественных признаков экспрессии (eQTL). Наиболее значимые SNP ассоциировались с уровнями репродуктивных гормонов in vivo; среди ведущих путей были рецепторы, связывающие гормональные лиганды, и цикл овуляции.

Данные большого объёма: Полные сводные статистические данные GWAS по рождению ДЗ близнецов будут доступны после публикации через каталог GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/).

Ограничения и причины для осторожной интерпретации: В исследование включались только когорты участников европейского происхождения. Включение данных из Африки, где частота рождения близнецов самая высокая, и Азии, где она самая низкая, позволило бы глубже изучить биологические механизмы рождения близнецов и женской фертильности.

Более широкие последствия результатов: Примерно каждый 40-й ребёнок в мире рождается близнецом, и существует множество предположений о том, почему склонность к рождению близнецов передаётся в семьях. Мы надеемся, что полученные результаты помогут изучать реакцию яичников при разработке новых и совершенствовании существующих ВРТ, а также причины женского бесплодия.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Нидерландский регистр близнецов поддерживался грантами Нидерландской организации научных исследований (NWO) и Нидерландской организации исследований и разработок в области здравоохранения (ZonMW): 904-61-193, 480-04-004, 400-05-717, Addiction-31160008, 911-09-032, инфраструктуры биобанков и биомолекулярных ресурсов (BBMRI.NL, 184.021.007), премией профессора Королевской академии наук Нидерландов (PAH/6635) для DIB, Европейским исследовательским советом (ERC-230374), Хранилищем клеток и ДНК Университета Рутгерса (NIMH U24 MH068457-06), Институтом Avera, Су-Фолс, Южная Дакота, США, Национальными институтами здравоохранения (NIH R01 HD042157-01A1), а также сетью Genetic Association Information Network (GAIN) Фонда Национальных институтов здравоохранения и грантами Grand Opportunity 1RC2 MH089951. Исследование Института медицинских исследований QIMR Berghofer (QIMR) поддерживалось грантами Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии (NHMRC): 241944, 339462, 389927, 389875, 389891, 389892, 389938, 443036, 442915, 442981, 496610, 496739, 552485, 552498, 1050208 и 1075175. L.Y. получает финансирование Австралийского исследовательского совета (грант DE200100425). Центр исследований близнецов и семей Миннесоты (MCTFR) частично поддерживался грантами Службы общественного здравоохранения США Национального института злоупотребления алкоголем и алкоголизма (AA09367 и AA11886) и Национального института по проблемам злоупотребления наркотиками (DA05147, DA13240 и DA024417). Исследование Women's Genome Health Study (WGHS) финансировалось Национальным институтом сердца, лёгких и крови (HL043851 и HL080467) и Национальным институтом рака (CA047988 и UM1CA182913); поддержку генотипирования обеспечила компания Amgen. Сбор данных в Финском регистре близнецов поддерживался Wellcome Trust Sanger Institute, Broad Institute, сетью ENGAGE-European Network for Genetic and Genomic Epidemiology в рамках FP7-HEALTH-F4-2007 (грантовое соглашение 201413), Национальным институтом злоупотребления алкоголем и алкоголизма (гранты AA-12502, AA-00145, AA-09203, AA15416 и K02AA018755) и Академией Финляндии (гранты 100499, 205585, 118555, 141054, 264146, 308248, 312073 и 336823 для J. Kaprio). Исследование TwinsUK финансируется Wellcome Trust, Советом медицинских исследований, организацией Versus Arthritis, Европейским союзом в рамках программы Horizon 2020, Фондом исследований хронических заболеваний (CDRF), компанией Zoe Ltd и Сетью клинических исследований Национального института медицинских исследований (NIHR CRN), а также Центром биомедицинских исследований, расположенным на базе фонда NHS Guy's and St Thomas' в партнёрстве с King's College London. Для исследования NESDA финансирование было получено от Нидерландской организации научных исследований (грант программы Geestkracht 10000-1002), Центра медицинской системной биологии (CSMB, NVVO Genomics), инфраструктуры биобанков и биомолекулярных ресурсов (BBMRI-NL), Институтов исследований здоровья и медицинской помощи Университета Врије (EMGO+) и кампуса нейронаук Амстердама, Медицинского центра Университета Гронингена, Медицинского центра Лейденского университета, Национальных институтов здравоохранения (NIH, ROI D0042157-01A, MH081802, гранты Grand Opportunity 1 RC2 Ml-1089951 и IRC2 MH089995). Часть генотипирования и анализа финансировалась сетью Genetic Association Information Network (GAIN) Фонда Национальных институтов здравоохранения. Вычислительные ресурсы предоставлены BiG Grid — Нидерландской научно-вычислительной сетью, финансово поддерживаемой NWO. Работа лаборатории Del Bene поддерживалась программой Investissements d'Avenir IHU FOReSIGHT (ANR-18-IAHU-01). C.R. получал поддержку в рамках стипендии Marie Skłodowska-Curie Action программы ЕС Horizon 2020 (H2020-MSCA-IF-2014, № 661527). H.S. и K.S. являются сотрудниками deCODE Genetics/Amgen. Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Регистрационный номер исследования: Не применимо.