Нурсоплимаб при тяжёлой рефрактерной трансплантационно-ассоциированной тромботической микроангиопатии у детей: применение по программе сострадательного доступа

Трансплантационно-ассоциированная тромботическая микроангиопатия (ТА-ТМА) — частое и потенциально тяжёлое осложнение трансплантации гемопоэтических клеток. В некоторых исследованиях направленная на лечение ТА-ТМА терапия экулизумабом, ингибитором компонента комплемента C5, улучшала выживаемость. Однако летальность при ТА-ТМА, рефрактерной к ингибированию C5 экулизумабом (рефрактерная ТА-ТМА), превышает 80%; других известных методов лечения нет. Нурсоплимаб — ингибитор эффекторного фермента MASP-2 лектинового пути комплемента — изучался у взрослых с ТА-ТМА в качестве терапии первой линии; частота ответа составила 61%. Данных о применении нурсоплимаба у детей в качестве терапии второй линии мало. Мы предположили, что при рефрактерной ТА-ТМА активируются пути комплемента, расположенные проксимальнее C5, и нурсоплимаб может ослабить проявления заболевания у детей. В этом одноцентровом исследовании детей включали в протоколы индивидуального сострадательного применения нурсоплимаба, одобренные институциональным наблюдательным советом. Клинические лабораторные исследования системы комплемента проводили по решению лечащего врача; всем пациентам также предлагали участие в сопутствующем исследовании биомаркеров. Образцы крови для исследовательских анализов брали при диагностике ТА-ТМА, до начала лечения экулизумабом, при диагностике рефрактерной ТА-ТМА до первой дозы нурсоплимаба и через 2 недели после неё. Маркеры активации комплемента измеряли с помощью наборов для ИФА согласно инструкциям производителя. Нурсоплимаб получили пять детей с рефрактерной ТА-ТМА: у троих была полиорганная недостаточность, у двоих нарастала полиорганная дисфункция. Сопутствующими состояниями на момент лечения были синдром синусоидальной обструкции (SOS; n = 3), вирусная инфекция (n = 3) и стероидорезистентная острая реакция «трансплантат против хозяина» IV степени с поражением нижних отделов кишечника 4-й стадии (n = 3). У двух младенцев с сопутствующим SOS и без острой реакции «трансплантат против хозяина» разрешилась органная дисфункция; у одного из них также исчезла потребность в трансфузиях (полный ответ), а у второго оценить гематологический ответ было невозможно из-за лейкоза и химиотерапии (частичный ответ). Ещё у одного пациента исчезла потребность в трансфузиях, но проявления со стороны органов не улучшились (частичный ответ); двое пациентов, получивших лечение на поздней стадии заболевания, не ответили на терапию. Нурсоплимаб переносился хорошо; связанных с ним нежелательных явлений не отмечено. Согласие на предоставление дополнительных образцов крови для исследовательских анализов дали три пациента. У одного пациента с разрешившейся органной недостаточностью до лечения нурсоплимабом выявили активацию проксимального пути комплемента; после лечения в клинических и исследовательских анализах снизились уровни Ba, Bb, C3a и C5a и повысился уровень C3. Для других маркеров комплемента, включая уровень MASP-2, чёткой динамики после лечения не выявлено. В этой группе тяжёлых пациентов с рефрактерной ТА-ТМА и множественными сопутствующими заболеваниями нурсоплимаб помог трём детям. Примечательно, что у двух пациентов с разрешением органных нарушений не было стероидорезистентной острой реакции «трансплантат против хозяина», которую считают важным фактором развития ТА-ТМА. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, кому нурсоплимаб принесёт наибольшую пользу и какие маркеры лучше подходят для оценки активации и подавления лектинового пути.