Plasmodium falciparum избирательно разрушает α-спектрин эритроцитов после проникновения в них

Перестройка мембраны и цитоскелета эритроцитов под действием малярийного паразита тесно связана с его внутриклеточным развитием, однако лежащие в основе этой связи механизмы остаются неясными. В настоящем исследовании получены данные о том, что α-спектрин эритроцитов, но не β-спектрин, подвергается динамическому убиквитинированию и постепенно разрушается по мере развития паразита внутри эритроцита — от стадии кольца до стадии шизонта. Кроме того, в инфицированных эритроцитах по мере развития паразита повышалась экспрессия фосфатидилинозитол-3-киназы P. falciparum (PfPI3K). Полученные данные свидетельствуют о том, что PfPI3K фосфорилирует и активирует убиквитин-протеинлигазу эритроцитов, усиливая убиквитинирование и разрушение α-спектрина. Подавление активности PfPI3K нарушало развитие паразита и снижало его инфекционность у мышей. В совокупности результаты выявляют важный механизм разрушения α-спектрина, опосредованного системой PfPI3K—убиквитин, в ходе внутриклеточного развития Plasmodium falciparum. Белки регуляторного пути PfPI3K представляют собой новые мишени для лечения тяжёлой малярии.

Значимость: Plasmodium falciparum — возбудитель тяжёлой малярии, от которой во всём мире умирают миллионы людей. Паразит проникает в эритроциты человека и вызывает каскад изменений, необходимых для своего развития и размножения. Перестройка цитоскелета эритроцита хозяина — необходимый этап паразитирования, однако её регуляторные механизмы пока не выяснены. В настоящем исследовании установлено, что после проникновения паразита в эритроцит избирательно разрушается α-спектрин, тогда как β-спектрин остаётся неповреждённым. Цепь α-спектрина интенсивно убиквитинируется E3-убиквитинлигазой и разрушается 26S-протеасомой. Активность E3-убиквитинлигазы регулируется сигнальным путём фосфатидилинозитол-3-киназы P. falciparum (PfPI3K). Блокирование пути PfPI3K—убиквитин—протеасома в инфицированных P. falciparum эритроцитах снижало размножение и инфекционность паразита. Результаты углубляют понимание механизмов взаимодействия малярийного паразита с организмом хозяина и открывают возможности для поиска новых противомалярийных препаратов.