Прерывание сигнального пути p38MAPK–MSK1–CREB–MITF-M для предотвращения гиперпигментации кожи

Рецептор меланокортина 1-го типа (MC1R), рецептор α-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH), присутствует исключительно в меланоцитах, где α-MSH/MC1R стимулируют пигментацию за счёт активации транскрипционного фактора, ассоциированного с микрофтальмией, типа M (MITF-M). Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), рецептор эндотоксина липополисахарида (LPS), экспрессируется в иммунных и других клетках, включая меланоциты, где LPS/TLR4 активируют транскрипционную активность ядерного фактора (NF)-κB, обеспечивая экспрессию цитокинов врождённого иммунитета. LPS/TLR4 также усиливают экспрессию генов меланогенеза, являющихся мишенями MITF-M, в меланоцитах. В настоящей работе предложена молекулярная мишень для подавления меланогенеза на основании изучения механизма ингибирования программ меланогенеза, индуцированных α-MSH, с помощью бензимидазол-2-бутанола (BI2B) — ингибитора транскрипционной активности NF-κB, активируемой системой LPS/TLR4.

Для изучения программ меланогенеза использовали кожу облучённых UV-B бесшёрстных мышей HRM-2 и культуры меланоцитов, активированные α-MSH. Наружное применение BI2B уменьшало гиперпигментацию кожи мышей после облучения UV-B. BI2B снижал содержание белка или мРНК маркеров меланогенеза, включая тирозиназу (TYR), MITF-M и проопиомеланокортин (POMC), в облучённой UV-B пигментированной коже. Кроме того, BI2B подавлял пигментацию в совместных культурах кератиноцитов и меланоцитов после облучения UV-B, а также в культурах меланоцитов, активированных α-MSH. На молекулярном уровне BI2B ингибировал активацию белка, связывающегося с цАМФ-чувствительным элементом (CREB), в программах меланогенеза, индуцированных α-MSH, и подавлял экспрессию MITF-M на уровне промотора. Основной молекулярной мишенью BI2B была киназная активность митоген-активируемой протеинкиназы 3 (MKK3) в отношении p38. В результате BI2B прерывал нижележащий сигнальный путь p38–митоген- и стресс-активируемая протеинкиназа 1 (MSK1)–CREB–MITF-M и подавлял экспрессию генов меланогенеза, являющихся мишенями MITF-M: генов ферментов тирозиназы (TYR), тирозиназа-связанного белка 1 (TRP-1) и допахромтаутомеразы (DCT), участвующих в биосинтезе меланина, а также генов белков PMEL17 и Rab27A, участвующих в переносе пигментированных меланосом в расположенные выше кератиноциты кожи. Воздействие на сигнальный путь MKK3–p38–MSK1–CREB–MITF-M предложено в качестве обоснованного подхода к подавлению факультативного меланогенеза, индуцированного UV-B или α-MSH, и стратегии профилактики приобретённых нарушений пигментации кожи. Введение: Методы: Результаты: Выводы: MAPK MAPK MAPK