Пространственная гетерогенность рака-ассоциированных фибробластов и экспрессия EMILIN1 в опухолевом микроокружении модулируют активность TGF-β и инфильтрацию CD8+ T-клеток при раке молочной железы

Опухолевое микроокружение (ОМ) и многообразие его взаимодействий с раковыми клетками являются основными мишенями противоопухолевой терапии. Одноклеточные технологии существенно расширили представления об ОМ, однако обусловленная ими сложность нередко не позволяет сделать функциональные выводы.

Мы сочетали секвенирование РНК одиночных клеток и данные пространственной транскриптомики, чтобы изучить связь между различными популяциями рака-ассоциированных фибробластов (CAF) и исключением иммунных клеток в опухолях молочной железы. Значимость полученных результатов затем оценили в когорте опухолей (N=75) у пациенток с раком молочной железы с помощью иммуногистохимического анализа.

Наши данные впервые показали степень пространственной организации различных популяций CAF при раке молочной железы. Мы обнаружили, что IL-iCAF, Detox-iCAF и IFNγ-iCAF имели тенденцию к совместному скоплению, тогда как Wound-myCAF, TGFβ-myCAF и ECM-myCAF образовывали другую группу, совпадавшую с повышенной активностью сигнального пути TGF-β. Анализ дифференциальной экспрессии генов в зонах с инфильтрацией/исключением CD8 T-клеток внутри областей с высокой активностью сигнального пути TGF-β выявил elastin microfibrillar interface protein 1 (EMILIN1) как один из наиболее значимо изменённых генов. EMILIN1, ингибитор TGF-β, был повышенно экспрессирован в IFNγ-iCAF, напрямую модулируя иммуносупрессивную функцию TGF-β. Гистологический анализ 75 образцов рака молочной железы подтвердил, что высокая экспрессия EMILIN1 на границе опухоли связана с высокой инфильтрацией CD8 T-клеток, что согласуется с нашим анализом пространственной экспрессии генов. Высокая экспрессия EMILIN1 также ассоциировалась с лучшим прогнозом у пациенток с раком молочной железы, подчёркивая его функциональную значимость для рекрутирования цитотоксических T-клеток в опухолевую область.

Наши данные показывают, что связывать сигнальный путь TGF-β с одной подгруппой CAF недостаточно, поскольку белки с модулирующей TGF-β активностью, происходящие из других подгрупп CAF, могут изменять его активность. Поэтому терапевтическое воздействие должно быть направлено на биологические процессы, а не на конкретные подтипы CAF.