Терапия CAR-T-клетками, направленными против GD2, у пациентов с GD2-положительной медуллобластомой

Цель: Медуллобластома (МБ) — наиболее распространённая злокачественная опухоль головного мозга у детей; примерно у 30% пациентов прогноз неблагоприятный. Современный стандарт лечения, включающий хирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию, нередко приводит к когнитивным, неврологическим и эндокринным побочным эффектам. Мы изучили, может ли терапия химерными антигенными рецепторами (CAR)-T-клетками, направленными против дисialogанглиозида GD2, стать потенциально более эффективным методом лечения с меньшим риском отдалённых побочных эффектов.

Экспериментальный дизайн: Экспрессию GD2 оценивали методом проточной цитометрии в образцах первичной опухоли у детей с МБ. Кроме того, исследовали изменение экспрессии GD2 в клетках МБ в ответ на ингибитор EZH2 таземетостат. В моделях in vitro и in vivo клетки GD2-положительной МБ подвергали воздействию конструкции CAR-GD2.CD28.4-1BBζ (CAR.GD2)-T, включавшей индуцируемый ген суицидальной каспазы-9.

Результаты: GD2 экспрессировался в 82,68% опухолей МБ. Наиболее высокий уровень экспрессии наблюдался при подтипах SHH и G3–G4, а наиболее низкий — при подтипе WNT. В экспериментах с совместным культивированием in vitro CAR.GD2-T-клетки уничтожали GD2-положительные клетки МБ. Предварительная обработка таземетостатом усиливала экспрессию GD2 и повышала чувствительность клеток МБ со слабой экспрессией GD2 (GD2dim) к цитотоксическому действию CAR.GD2-T-клеток. В ортотопических моделях МБ у мышей внутривенно введённые CAR.GD2-T-клетки значительно подавляли рост опухоли и продлевали общую выживаемость животных. Кроме того, димеризующий препарат AP1903 проникал через гематоэнцефалический барьер мышей и устранял как циркулирующие в крови, так и инфильтрировавшие опухоль CAR.GD2-T-клетки.

Выводы: Полученные экспериментальные данные указывают на потенциальную эффективность терапии CAR.GD2-T-клетками. В нашем центре проводится клиническое исследование фазы 1/2 (NCT05298995), оценивающее безопасность и терапевтическую эффективность терапии CAR.GD2 у пациентов с медуллобластомой высокого риска.