Доклиническая разработка CAR-T-клеток с индуцируемой антигеном продукцией IL-18 для лечения GD2-положительных солидных опухолей

Цель: Цитокиновая инженерия Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T-клеток) представляет собой перспективный подход к преодолению ограниченной эффективности обычных CAR-T-клеток при солидных опухолях.

Методы: Мы разработали исследуемый лекарственный препарат GD2IL18CART, состоящий из CAR-T-клеток, направленных против ганглиозида GD2, с продукцией IL-18, индуцируемой CAR, для усиления активационного ответа и цитолитических эффекторных функций клеток в микроокружении опухоли. Для стратификации пациентов по уровню экспрессии GD2 в опухоли мы разработали и валидировали метод иммунофлуоресцентного выявления GD2 в парафиновых срезах опухолевой ткани.

Результаты: Лентивирусная инженерия Т-клеток человека с использованием универсального вектора, кодирующего специфичный к GD2 CAR с индуцируемой продукцией IL-18 или без неё, позволила получить клеточные препараты с сопоставимой долей CAR-экспрессирующих Т-клеток центральной памяти. Продукция IL-18 строго зависела от взаимодействия с антигеном GD2. По сравнению с CAR-T-клетками без индуцируемой продукции IL-18 клетки GD2IL18CART при взаимодействии с GD2-положительными опухолевыми клетками обеспечивали более выраженную секрецию цитокинов — интерферона-γ и фактора некроза опухоли-α — и более эффективный лизис клеток-мишеней. Кроме того, GD2IL18CART обладали более высокой противоопухолевой активностью in vivo, приводя к эрадикации ксенотрансплантатов GD2-положительных опухолей. Наконец, мы разработали соответствующий требованиям GMP процесс производства GD2IL18CART и показали его осуществимость и эффективность в клиническом масштабе.

Выводы: Полученные результаты открывают путь к клиническому изучению GD2IL18CART у детей и взрослых с нейробластомой и другими GD2-положительными опухолями (EU CT 2022-501725-21-00). См. также комментарий Locatelli и Quintarelli на с. 3361.