Гаплотип MAPT H2 и риск болезни Пика: исследование генетических ассоциаций в рамках Международного консорциума по болезни Пика

Введение: Болезнь Пика — редкая, преимущественно спорадическая форма лобно-височной деменции, относящаяся к первичным тауопатиям. Патологический признак болезни Пика — наличие в лобных и височных долях телец Пика, состоящих из гиперфосфорилированного трёхповторного тау-белка, кодируемого геном MAPT. Существуют два различных гаплотипа MAPT — H1 и H2. Гаплотип H1 — основной генетический фактор риска четырёхповторных тауопатий (например, прогрессирующего надъядерного паралича и кортикобазальной дегенерации), тогда как гаплотип H2 снижает риск этих заболеваний. Основная цель исследования — оценить связь гаплотипа MAPT H2 с риском болезни Пика, возрастом начала заболевания и его продолжительностью.

Методы: В этом исследовании генетических ассоциаций использовали данные Международного консорциума по болезни Пика, созданного для сбора данных о пациентах с патоморфологически подтверждённой болезнью Пика со всего мира. Для анализа были собраны образцы головного мозга пациентов с патоморфологически подтверждённой болезнью Пика из 35 центров (биобанков и больниц) в Северной Америке, Европе и Австралии в период с 1 января 2020 года по 31 января 2023 года. Неврологически здоровых участников контрольной группы набирали в клинике Майо (Флорида или Миннесота, США) с 1 марта 1998 года по 1 сентября 2019 года. В основном анализе непосредственно определяли генотип по варианту rs8070723, определяющему гаплотипы MAPT H1 и H2. Во вторичном анализе генотипировали и определяли субгаплотипы MAPT H1, заданные шестью вариантами (rs1467967-rs242557-rs3785883-rs2471738-rs8070723-rs7521). Связь вариантов и гаплотипов MAPT с риском болезни Пика, возрастом начала заболевания и его продолжительностью оценивали с помощью логистической и линейной регрессии; рассчитывали отношения шансов (ОШ) и коэффициенты β, соответствующие каждой дополнительной копии минорного аллеля или исследуемого гаплотипа.

Результаты: Были получены образцы головного мозга 338 человек с патоморфологически подтверждённой болезнью Пика (205 [61%] мужчин и 133 [39%] женщины; все 338 [100%] — белые) и 1312 неврологически здоровых участников контрольной группы (611 [47%] мужчин и 701 [53%] женщина; все 1312 [100%] — белые). Гаплотип MAPT H2 был связан с более высоким риском болезни Пика по сравнению с гаплотипом H1 (ОШ 1,35; 95% ДИ 1,12–1,64; p=0,0021). Связи MAPT H2 с возрастом начала заболевания (β −0,54; 95% ДИ от −1,94 до 0,87; p=0,45) или его продолжительностью (β 0,05; 95% ДИ от −0,06 до 0,16; p=0,35) не выявлено. После поправки на множественные сравнения статистическая значимость не сохранялась, однако при пороговом значении p<0,05 наблюдались следующие связи: субгаплотип H1f — с риском болезни Пика (ОШ 0,11; 95% ДИ 0,01–0,99; p=0,049); H1b (β 2,66; 95% ДИ 0,63–4,70; p=0,011), H1i (β −3,66; 95% ДИ от −6,83 до −0,48; p=0,025) и H1u (β −5,25; 95% ДИ от −10,42 до −0,07; p=0,048) — с возрастом начала заболевания; H1x (β −0,57; 95% ДИ от −1,07 до −0,07; p=0,026) — с продолжительностью заболевания.

Выводы: Международный консорциум по болезни Пика позволяет проводить крупные исследования, расширяющие понимание патобиологии этого заболевания. В отличие от связи с более низким риском четырёхповторных тауопатий, гаплотип MAPT H2 связан с повышенным риском болезни Пика у людей европейского происхождения. Этот результат может помочь в разработке методов лечения тауопатий, направленных на отдельные изоформы тау-белка.

Финансирование: Wellcome Trust, Rotha Abraham Trust, Brain Research UK, Dolby Fund, Институт исследований деменции (Совет медицинских исследований), Национальные институты здравоохранения США и Фонд клиники Майо.