Сигнальная ось «эстетрол—GPER—SERPINB2» подавляет подвижность клеток тройного негативного рака молочной железы

Введение: Эстетрол (E4) — природный эстроген, который вырабатывается печенью плода во время беременности. Благодаря благоприятному профилю безопасности E4 недавно был одобрен в качестве эстрогенного компонента нового комбинированного перорального контрацептива. E4 — селективный лиганд эстрогеновых рецепторов α и β, однако его связывание с G-белок-сопряжённым эстрогеновым рецептором (GPER) до настоящего времени не было описано. Целью исследования было изучить действие E4 на клетки тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), экспрессирующие GPER.

Методы: Возможное взаимодействие E4 с GPER исследовали с помощью молекулярного моделирования и тестов связывания. Изменения транскриптома клеток ТНРМЖ под действием E4 через GPER изучали методом высокопроизводительного секвенирования РНК. Анализ экспрессии генов и белков, а также тесты миграции и инвазии позволили оценить роль GPER-опосредованной индукции ингибитора активатора плазминогена 2-го типа (SERPINB2) в биологических ответах клеток ТНРМЖ на E4. Кроме того, с помощью биоинформатического анализа оценили клиническую значимость SERPINB2 у пациенток с ER-отрицательным раком молочной железы.

Результаты: Молекулярная характеристика связывания E4 с GPER и анализ РНК-секвенирования показали, что ингибитор активатора плазминогена 2-го типа (SERPINB2) относится к числу генов, экспрессия которых сильнее всего повышается под действием E4 в зависимости от GPER. Повышение уровня SERPINB2, опосредованное GPER, участвует в подавлении миграции и инвазии клеток ТНРМЖ под действием E4. В соответствии с этими результатами у пациенток с ER-отрицательным раком молочной железы выявлена связь между уровнем SERPINB2 и благоприятным клиническим исходом.

Выводы: Полученные результаты дают новое представление о механизмах, посредством которых E4 может подавлять миграционные и инвазивные свойства клеток ТНРМЖ.