Терапия на основе марганцевых порфиринов улучшает развитие плода и плаценты и защищает от окислительного повреждения и активации инфламмасомы NLRP3 в модели материнского гипотиреоза у крыс

Окислительный стресс (ОС) и стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР) участвуют в патогенезе нарушений плаценты, наблюдаемых при преэклампсии, задержке внутриутробного роста и гипотиреозе у матери. Катионные марганцевые порфирины (MnP) обладают выраженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, однако их терапевтический потенциал при метаболических заболеваниях беременности ранее не оценивали. В этом исследовании изучали терапевтический потенциал двух MnP — [MnTE-2-PyP] (MnP I) и [MnT(5-Br-3-E-Py)P]5+ (MnP II) — при нарушении развития плода и плаценты у крыс с гипотиреозом. Гипотиреоз вызывали введением 6-пропил-2-тиоурацила (PTU); лечение MnP I и II в дозе 0,1 мг/кг/сут начинали на 8-й день беременности. На 18-й день беременности оценивали развитие плода и плаценты, а также экспрессию белков и/или мРНК антиоксидантных медиаторов (SOD1, CAT, GPx1), маркера гипоксии (HIF1α), окислительного повреждения (8-OHdG, MDA), стресса ЭР (GRP78 и CHOP), иммунологических медиаторов (TNFα, IL-6, IL-10, IL-1β, IL-18, NLRP3, Caspase1, Gasdermin D) и ангиогенного фактора VEGF в плаценте и децидуальной оболочке методом иммуногистохимии и с помощью количественной ПЦР. Уровни активных форм кислорода (АФК) и пероксинитрита (PRX) определяли флуориметрически, а активность ферментов SOD, GST и каталазы — колориметрически. У крыс с гипотиреозом MnP I и II увеличивали массу тела плода, а MnP I также увеличивал массу органов плода. MnP восстанавливали морфологию соединительной зоны плаценты и усиливали ее васкуляризацию. Они препятствовали повышению показателей ОС и стресса ЭР, вызванному гипотиреозом: уровни HIFα, 8-OHdG, MDA, Gpx1, GRP78 и Chop становились сопоставимы с контрольными. Кроме того, MnP I и/или II повышали экспрессию белков SOD1, Cat и GPx1 и восстанавливали экспрессию IL10, Nlrp3 и Caspase1 в децидуальной оболочке и/или плаценте. Однако MnP не восстанавливали сниженную при гипотиреозе активность ферментов SOD, CAT и GST в плаценте и повышали экспрессию белка TNFα в децидуальной оболочке и плаценте. Результаты показывают, что лечение MnP улучшает развитие плода и плаценты и состояние плацентарного воспаления у крыс с гипотиреозом, а также защищает от окислительного стресса и стресса ЭР, вызванных гипотиреозом на материнско-плодовой границе.