Хроническая прерывистая гипоксия во время беременности запускает материнское воспаление и нарушает стрессовые ответы плаценты

Гестационная гипоксия ассоциирована с клеточными ответами плаценты, включая окислительный стресс и воспаление. Циркулирующая внеклеточная митохондриальная ДНК, свободная от клеток (ccf-mtDNA), является маркером клеточного стресса и может переноситься во внеклеточных везикулах (EV), вызывая провоспалительные ответы. Мы предположили, что системное воздействие хронической прерывистой гипоксии (CIH) в поздние сроки беременности усилит материнское воспаление, изменит характеристики циркулирующих EV и нарушит стрессовые ответы плаценты. Беременных крыс подвергали воздействию CIH (n = 8) или нормоксии (n = 9) в период с 15-го по 20-й день гестации; срок беременности у крыс составляет 22–23 дня. На 20-й день гестации количество ccf-mtDNA и mtDNA, ассоциированной с EV (EV-mtDNA), определяли методом количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени с обратной транскрипцией (RT-qPCR), тогда как концентрации циркулирующих у матери цитокинов измеряли с помощью цитокиновой панели MILLIPLEX. Системный окислительный стресс оценивали по уровню продуктов глубокой окислительной модификации белков в плазме (AOPP). Стрессовые ответы плаценты оценивали по соотношению экспрессии провоспалительных и антиоксидантных генов, а также по активации белков, вовлечённых в апоптотические и аутофагические процессы. Воздействие CIH увеличивало массу плаценты (p = 0,015) и снижало плацентарную эффективность (p = 0,0006), не влияя на биометрию плода (p > 0,05). Абсолютное содержание ccf-mtDNA и EV-mtDNA не изменялось (p > 0,05), однако под влиянием CIH снижалась концентрация EV (p = 0,011), что указывает на увеличение количества EV-mtDNA на одну EV. Концентрация интерлейкина-18 (IL-18) у матери в группе CIH повышалась (p = 0,047). Экспрессия мРНК плацентарных каталаз и Sod2 была повышена (p = 0,048 и p = 0,038 соответственно), как и уровни белков, связанных с аутофагией, Beclin-1 (p = 0,006) и p62 (p = 0,023), тогда как экспрессия LC3A/B не менялась (p > 0,05). Хроническая прерывистая гипоксия во время беременности нарушает профиль материнских внеклеточных везикул и воспалительных маркеров, снижает плацентарную эффективность и модулирует антиоксидантные и аутофагические механизмы плаценты, не влияя на рост плода у крыс. Воздействие даже лёгкой, кратковременной хронической прерывистой гипоксии на поздних сроках беременности достаточно для запуска материнского воспаления и нарушения ключевых механизмов стресс-ответа плаценты, несмотря на то, что оно происходит после того, как развитие плаценты в основном завершено. Эти данные указывают на новую временную уязвимость матери и плаценты в поздние сроки беременности и выявляют новые мишени для понимания патофизиологии осложнений беременности, связанных с гипоксией.