Последовательная внутривенная и внутрижелудочковая терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором GD2 при диффузных срединных глиомах с мутацией H3K27M

Диффузные срединные глиомы с мутацией H3K27M (DMG) экспрессируют высокие уровни дисialoganglioside GD2, а Т-клетки с химерным антигенным рецептором к GD2 (GD2-CAR-T) элиминируют DMG в доклинических моделях. В группе A исследования фазы 1 NCT04196413 пациентам с диффузной срединной глиомой моста (DIPG) или спинальной диффузной срединной глиомой (sDMG) с мутацией H3K27M после лимфодеплетирующей химиотерапии вводили одну дозу аутологичных GD2-CAR-T внутривенно в одном из двух дозовых уровней (DL1 = 1×10^6/кг; DL2 = 3×10^6/кг). Пациенты с клиническим улучшением или положительной динамикой по данным визуализации могли получить последующие внутрижелудочковые инфузии GD2-CAR-T (10–30×10^6 GD2-CAR-T). Первичными целями были оценка возможности производства клеточного препарата, переносимости и выявление максимально переносимой дозы GD2-CAR-T при внутривенном введении. Вторичные цели включали предварительную оценку клинической пользы. В исследование включили 13 пациентов, 11 из которых получили внутривенные инфузии GD2-CAR-T в рамках протокола: 3 пациента на уровне DL1 (3 с DIPG) и 8 пациентов на уровне DL2 (6 с DIPG и 2 с sDMG). Производство GD2-CAR-T оказалось успешным у всех пациентов. На уровне DL1 дозолимитирующей токсичности (DLT) не наблюдалось, однако на уровне DL2 у трех пациентов развилась DLT в виде синдрома высвобождения цитокинов 4-й степени. Девять пациентов получили внутрижелудочковые инфузии, не сопровождавшиеся DLT. У всех пациентов наблюдалась нейротоксичность, связанная с воспалением опухоли (TIAN). У четырех пациентов отмечено значительное уменьшение объема опухоли — на 52%, 54%, 91% и 100%. У одного пациента сохранялся полный ответ в течение более 30 месяцев после включения в исследование. У восьми пациентов отмечено неврологическое улучшение согласно предусмотренной протоколом шкале клинического улучшения. Последовательное внутривенное, а затем внутрижелудочковое введение GD2-CAR-T вызывало регрессию опухоли и неврологическое улучшение у пациентов с DIPG и sDMG. Уровень DL1 признан максимально переносимой дозой GD2-CAR-T при внутривенном введении. Нейротоксичность удавалось безопасно контролировать при интенсивном мониторинге и строгом соблюдении алгоритма лечения.