«Черная книга» дозирования и мониторинга психотропных средств

Введение: С момента выхода последнего издания «Черной книги» был одобрен или готовится к одобрению в ближайшем году ряд инновационных препаратов. К ним относятся новые антидепрессанты, первый агонист мускариновых рецепторов для лечения шизофрении, первый психоделик, который может быть одобрен для терапии посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), и первый препарат, модифицирующий течение болезни Альцгеймера. За последние 18 месяцев на рынке появились три новых антидепрессанта. Первый из них, Auvelity (комбинация бупропиона и декстрометорфана), использует фармакокинетический и фармакодинамический синергизм двух компонентов. Декстрометорфан обладает несколькими фармакодинамическими свойствами, включая воздействие на NMDA-рецепторы и сигма-1-рецепторы, что дополняет свойства бупропиона как непрямого агониста норадреналина. В обычных условиях декстрометорфан быстро метаболизируется изоферментом CYP2D6 в декстрорфан, который может обладать свойствами агониста мю-опиоидных рецепторов. Сочетание с бупропионом, ингибитором CYP2D6, замедляет метаболизм декстрометорфана, обеспечивая стабильный терапевтический уровень в крови. Комбинация 45 мг декстрометорфана и 105 мг бупропиона SR дважды в день оказалась эффективнее эквивалентной дозы одного бупропиона как в ускорении антидепрессивного ответа, так и в достижении ремиссии. Однако на данный момент неясно, как эта комбинация соотносится с типичными дозами бупропиона в диапазоне 300–450 мг в сутки. Исследования фазы 3 программы Auvelity показали хорошую переносимость; наиболее частыми побочными эффектами были головокружение, головная боль и сухость во рту.

Еще одним новым антидепрессантом, одобренным в 2023 году, стал зуранолон (Zurzuvae). Зуранолон является пероральным аналогом внутривенного брексанолона и, подобно ему, одобрен для лечения послеродовой депрессии. Преимущества зуранолона перед брексанолоном значительны: если брексанолон требует 60-часовой внутривенной инфузии в условиях медицинского учреждения, то зуранолон — это пероральный препарат для приема один раз в день, обычно в домашних условиях. Как и брексанолон (и в отличие от большинства антидепрессантов), зуранолон предполагает короткий курс лечения длительностью всего 14 дней. Считается, что механизм действия зуранолона, как и брексанолона, основан преимущественно на аллостерической модуляции ГАМК-А-рецепторов. Несмотря на 14-дневный курс, зуранолон обеспечивал клинически значимое улучшение состояния пациенток с послеродовой депрессией на 15-й день, которое сохранялось до 45-го дня (через месяц после окончания приема). Зуранолон относится к списку IV контролируемых веществ. Самым частым побочным эффектом в клинических исследованиях была сонливость (36% участников против 6% в группе плацебо). Также отмечались головокружение, диарея и утомляемость. Хотя FDA отказало в одобрении зуранолона в качестве монотерапии или адъювантного лечения при обычном большом депрессивном расстройстве (БДР), существуют положительные данные исследований при депрессии вне послеродового периода, хотя и с меньшей величиной эффекта и менее стабильной длительностью действия. Вероятно, изучение зуранолона при других депрессивных синдромах, например, при депрессии с тревожным дистрессом, будет продолжено. Третьим «новым» антидепрессантом, одобренным в конце 2023 года, стал гепирон (Exxua). Гепирон не является абсолютно новым препаратом; заявка на его регистрацию в США подавалась еще около 20 лет назад. В ходе первичного рассмотрения было представлено два положительных исследования, но также ряд неудачных или неинформативных работ, из-за чего FDA первоначально отклонило препарат. Однако отсутствие значимых результатов в отдельных исследованиях часто встречается у антидепрессантов, и после длительных внутренних дискуссий FDA в итоге одобрило препарат на основании положительных данных и относительно благоприятного профиля побочных эффектов. Гепирон, как и буспирон, является частичным агонистом 5HT1a-рецепторов и антагонистом 5HT2-рецепторов. Благодаря этому он не склонен вызывать сексуальные побочные эффекты, увеличение веса или седацию. Наиболее частые нежелательные явления — головокружение, тошнота и бессонница, которые у многих пациентов со временем проходят.

Антипсихотики второго поколения (АВП) остаются единственным классом препаратов [помимо эскетамина (Spravato)], одобренным для адъювантной терапии резистентного большого депрессивного расстройства. В дополнение к оланзапину (в комбинации с флуоксетином; Symbyax), арипипразолу (Abilify), кветиапину (Seroquel) и брекспипразолу (Rexulti), в 2022 году для этих целей был одобрен карипразин (Vraylar). Адъювантное применение карипразина в дозе 1.5 мг в сутки было значимо эффективнее плацебо у пациентов с БДР, не достигших адекватного ответа на монотерапию антидепрессантами через 6 недель. Примечательно, что доза 3 мг была менее стабильно эффективной. Основными преимуществами карипразина перед другими АВП являются удобство дозирования (стартовая доза 1.5 мг является оптимальной для большинства) и меньшая метаболическая нагрузка — у большинства испытуемых в краткосрочных исследованиях прибавка в весе была минимальной или отсутствовала. Наиболее частыми побочными эффектами были акатизия/беспокойство, утомляемость и тошнота. Луматеперон (Caplyta) также показал положительные результаты в фазе III исследований адъювантной терапии БДР; подача заявки на регистрацию ожидается в конце 2024 года.

Другим важным событием в психофармакологии стало возвращение психоделиков. Первым из них является MDMA-ассистированная психотерапия для лечения ПТСР. Заявка на регистрацию (NDA) MDMA была принята FDA в конце 2023 года. Поскольку препарату присвоен статус «прорывной терапии», одобрение ожидалось летом 2024 года. Данные фаз II и III по MDMA-ассистированной терапии ПТСР были стабильными и впечатляющими. Однако независимые обзоры указали на существенные недостатки этих исследований, включая систематическую ошибку, вызванную функциональным «разослеплением» (практически все участники могут догадаться, получили ли они активный препарат или плацебо). Проблемы с ослеплением, отсутствие стандартизации сопутствующей психотерапии и потенциал злоупотребления MDMA могут задержать одобрение FDA. Типичный протокол исследований включал 3 подготовительных сеанса психотерапии, за которыми следовали сеансы приема препарата раз в месяц (длительностью около 8 часов) с использованием доз 120–160 мг. Всего проводилось 3 ежемесячных сеанса приема, каждый из которых сопровождался 3 интеграционными сеансами психотерапии. В последних исследованиях фазы III более 70% участников перестали соответствовать критериям ПТСР (по сравнению с 46% в группе психотерапии с плацебо). В настоящее время для лечения ПТСР одобрены только два СИОЗС — пароксетин и сертралин, которые воздействуют лишь на некоторые симптомы ПТСР, а уровень ремиссии при их приеме составляет всего 20–30%. Таким образом, MDMA-ассистированная терапия позволяет достичь гораздо более высоких показателей ремиссии. Поскольку MDMA не принимается постоянно, побочные эффекты обычно кратковременны (напряжение мышц, тошнота, снижение аппетита, потливость, озноб, головокружение). Так как MDMA на данный момент относится к списку I, вероятно, будет введена строгая программа оценки и снижения рисков (REMS), а право на проведение такой терапии получат только специализированные центры. Кроме того, психотерапия с применением псилоцибина проходит фазу III исследований при резистентной депрессии, но ее появление ожидается не ранее конца 2025 года.

Можно утверждать, что со времени появления клозапина в 1990 году в США не было создано по-настоящему новых антипсихотиков. Все препараты первого поколения были антагонистами D2-рецепторов, а второго поколения — сочетали антагонизм к 5HT2 и D2 в разных пропорциях. В 2023 году FDA приняло заявку на регистрацию ксаномелина/троспия (KarXT), который может стать первым агонистом мускариновых M1/M4 рецепторов для лечения шизофрении. Троспий добавлен как антагонист мускариновых рецепторов для блокирования периферических холинергических эффектов агониста. Ксаномелин/троспий эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. В исследовании фазы 3 с участием 407 пациентов дозы от 50/20 мг до 125/30 мг дважды в день были значимо эффективнее плацебо в течение 5 недель. Профиль побочных эффектов KarXT принципиально отличается от существующих антипсихотиков: отсутствует риск экстрапирамидных симптомов (так как это не антагонист дофамина) и значимых метаболических нарушений. Побочные эффекты носят холинергический характер: запор, сухость во рту и тошнота. Решение FDA ожидается в сентябре 2024 года.

2023 год также ознаменовался одобрением леканемаба (Leqembi) — первого препарата, модифицирующего течение болезни Альцгеймера. Если ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин лишь умеренно улучшают когнитивные функции, не меняя прогрессирующего характера болезни, то леканемаб (внутривенное моноклональное антитело) нацелен на удаление бета-амилоида и протофибрилл, токсичных для нейронов. При назначении на ранних стадиях леканемаб за 18 месяцев замедлял снижение когнитивных и функциональных показателей на 27% по сравнению с плацебо. Неизвестно, сохранится ли этот темп при лечении дольше 1.5 лет, однако симуляционные модели предполагают, что леканемаб может снизить число пациентов, переходящих к тяжелой стадии болезни. Стандартная доза составляет 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели. Препарат вводится в инфузионных центрах для мониторинга побочных эффектов, самым серьезным из которых являются амилоид-ассоциированные изменения на МРТ (ARIA), связанные с отеком мозга и микроизлияниями (до 15% пациентов). Хотя клиническая значимость этих новых средств еще подлежит оценке, они представляют собой принципиально иной подход к терапии нейропсихиатрических расстройств по сравнению с практикой последнего полувека.