Семаглутид ослабляет тревожноподобное и депрессивноподобное поведение и устраняет когнитивные нарушения у мышей с моделью сахарного диабета 2-го типа через ось микробиота — кишечник — мозг

Новые исследования указывают, что метаболические нарушения, такие как диабет и ожирение, существенно повышают риск психических расстройств. Это создаёт возможность для разработки новых антидепрессантов за счёт перепрофилирования препаратов, изначально созданных для лечения сахарного диабета.

Ранее было показано, что аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) обладают нейропротекторными свойствами в различных моделях неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и инсульт. Кроме того, аналоги ГПП-1 способны усиливать нейрогенез — процесс, признанный важным для формирования памяти и когнитивных и эмоциональных аспектов обработки информации. Однако остаётся неясным, обладает ли семаглутид эффективностью одновременно как антидепрессант и анксиолитик. Для ответа на этот вопрос мы использовали мышиную модель депрессии, связанной с сахарным диабетом 2-го типа, индуцированным высокожировой диетой (ВЖД). В этой модели семаглутид вводили внутрибрюшинно в дозе 0,05 мг/кг еженедельно, чтобы оценить его потенциальную терапевтическую роль при депрессии и тревоге.

У диабетических мышей отмечались более высокий уровень глюкозы в крови, нарушения липидного профиля и инсулинорезистентность. Кроме того, у мышей на ВЖД были повышены уровни интерлейкина-1β (IL-1β) и липополисахарида (LPS) в сыворотке, что сочеталось с нарушением эмоционального состояния и когнитивных функций. Анализ поведенческих реакций показал, что введение семаглутида эффективно уменьшало депрессивно- и тревожноподобное поведение и одновременно улучшало когнитивные функции. Кроме того, лечение семаглутидом защищало синаптическую пластичность и обращало вспять вызванное ВЖД нейровоспаление в гиппокампе, улучшая активацию инсулинового пути, что свидетельствует о нейропротекторном эффекте семаглутида.

Мы также выявили, что лечение семаглутидом уменьшало астроглиоз и микроглиоз в области зубчатой извилины гиппокампа. Кроме того, семаглутид предотвращал вызванные СД2 нарушения проопиомеланокортина (POMC) и рецептора, сопряжённого с G-белком 43 (GPR43), и одновременно увеличивал число нейронов, позитивных по NeuN и рецептору глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R+), в гиппокампе. Наши данные также показали, что семаглутид повышал уровни серотонина (5-HT), транспортёра серотонина (5-HTT) и глутаматергических рецепторов в гиппокампе. Наконец, семаглутид изменял профиль кишечной микробиоты (с увеличением Bacteroidetes, Bacteroides acidifaciens и Blautia coccoides) и уменьшал проницаемость кишечника, улучшая ось кишечник — мозг. В совокупности семаглутид может рассматриваться как терапевтическое средство при депрессии и тревоге.