Путь NR4A2/VGF усиливает нейродегенерацию, вызванную воспалением, стимулируя гликолиз в нейронах

Нарушение баланса между возбуждением и торможением всё чаще рассматривают как ключевой фактор нейродегенерации при рассеянном склерозе (РС) — хроническом воспалительном заболевании центральной нервной системы. Чтобы понять, как хроническая гипервозбудимость способствует утрате нейронов при РС, мы провели транскриптомное профилирование нейронов мышей с отсутствием ингибирующей метаботропной глутаматергической передачи, у которых баланс между возбуждением и торможением был смещён и повышалась уязвимость к нейродегенерации, вызванной воспалением. Это выявило выраженную индукцию ядерного рецептора NR4A2 в нейронах. Механистически NR4A2 повышал восприимчивость к эксайтотоксичности, стимулируя постоянную секрецию VGF, которая приводила к гибели нейронов, зависящей от гликолиза. При изучении этих результатов у пациентов с РС мы обнаружили повышенный уровень VGF в сыворотке и биоптатах мозга. Примечательно, что удаление Vgf только в нейронах мышиной модели РС уменьшало нейродегенерацию. Эти результаты подчёркивают повреждающее действие стойкой перестройки метаболизма, вызванной возбуждающей активностью, как основного механизма нейродегенерации, обусловленной воспалением.