Метаболизм триптофана при ожирении: активность индоламин-2,3-диоксигеназы 1 и терапевтические возможности

Ожирение активирует как врождённый, так и адаптивный иммунный ответ в жировой ткани. Макрофаги жировой ткани представляют собой функциональные антиген-презентирующие клетки, стимулирующие пролиферацию T-клеток CD4+, продуцирующих интерферон-γ (IFN-γ), в жировой ткани лиц с ожирением. Усиленное образование неоптерина и распад триптофана могут приводить к снижению реактивности T-клеток и развитию иммунодефицита. Активность индуцируемой индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) играет важную роль в условиях воспаления с преобладанием IFN-γ. При ожирении значительно повышается экспрессия нескольких генов ферментов кинуренинового пути. IDO1 при ожирении переключает метаболизм триптофана с синтеза серотонина и мелатонина на образование кинуренинов, повышает соотношение кинуренина и триптофана, а также связано с продукцией неоптерина. Снижение образования серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-HT) нарушает регуляцию чувства насыщения, что приводит к увеличению потребления калорий и ожирению. Согласно гипотезе дефицита моноаминов, недостаток серотонина в головном мозге участвует в формировании психоневрологических симптомов депрессии, мании и психоза. Действительно, биполярное расстройство (БР) и связанные с ним когнитивные нарушения сопровождаются более высокой распространённостью избыточной массы тела и ожирения. Кроме того, накопление амилоида-β в головном мозге при болезни Альцгеймера оказывает ряд токсических эффектов и индуцирует IDO. Таким образом, абдоминальное ожирение связано с дисфункцией сосудистого эндотелия. Кинуренины и их соотношения являются прогностическими показателями при ишемической болезни сердца. Повышенное соотношение кинуренин/триптофан коррелирует с увеличением толщины комплекса интима–медиа и свидетельствует о распространённом атеросклерозе. Однако после бариатрической операции снижение массы тела не приводит к нормализации активности IDO1 и атеросклероза. IDO1 участвует в механизмах иммунной толерантности и в процессе иммунного редактирования опухоли при развитии рака. Активность IDO1 в сыворотке по-прежнему используют как показатель развития и роста опухоли. В опухолях, продуцирующих IDO, выявляется высокий суммарный балл иммуногистохимического окрашивания на IDO; поэтому применение ингибиторов IDO, таких как эпacadostat, navoximod и L-изомер 1-метилтриптофана, представляется важным направлением лечения рака. Между концентрацией фолата в сыворотке и индексом массы тела существует обратная корреляция; таким образом, дефицит фолата приводит к окислительному стрессу, обусловленному гипергомоцистеинемией. Блокада иммунных контрольных точек, направленная на белок 4, ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами (CTLA-4), усиливает действие иматиниба — ингибитора митохондриального фолат-зависимого одноуглеродного обмена. Противоопухолевое действие иматиниба усиливается за счёт повышения эффекторной функции T-клеток на фоне ингибирования IDO. Сочетание воздействия на IDO с химиотерапией, лучевой терапией и/или иммунотерапией может быть эффективным подходом к лечению широкого спектра злокачественных опухолей. Однако данные об эффективности ингибиторов IDO1 в лечении рака остаются противоречивыми.