Ингибиторы индолеамин-2,3-диоксигеназы (IDO) и иммунотерапия рака

Для преодоления резистентности к блокаде иммунных контрольных точек препаратами анти-PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4 первого поколения изучались стратегии устранения иммуносупрессии в микроокружении опухоли. Индолеамин-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) — фермент, катализирующий превращение триптофана в кинуренин, — в доклинических исследованиях формирует иммуносупрессивную среду. В ранних клинических исследованиях ингибирования IDO1, особенно в сочетании с блокадой контрольных точек, были получены обнадёживающие результаты. Однако в исследовании фазы 3 комбинация ингибитора IDO1 эпакадостата с ингибитором PD-1 пембролизумабом не продемонстрировала клинических преимуществ по сравнению с монотерапией пембролизумабом у пациентов с распространённой меланомой, что снизило интерес к ингибиторам IDO. Тем не менее были предложены дополнительные потенциальные мишени для воздействия на метаболизм триптофана, включая арильный углеводородный рецептор и триптофан-2,3-диоксигеназу, воздействие на которые может повысить клиническую эффективность. Кроме того, сочетание блокады пути IDO с препаратами, ингибирующими другие сигнальные пути, например активируемые мутациями PIK3CA, которые могут сопровождать повышение экспрессии IDO1, может стать новым способом усиления эффекта. Важно, что уровень экспрессии IDO1 варьирует в зависимости от типа опухоли и у разных пациентов с одним и тем же типом опухоли, поэтому в клинических исследованиях может быть оправдан отбор пациентов с учётом уровня экспрессии IDO1.