Оксидативный стресс, индуцированный высокой концентрацией глюкозы или конечными продуктами гликирования, ингибирует митофагию нейронов гиппокампа через путь Keap1–Nrf2–PHB2 при диабетической энцефалопатии

Диабетическая энцефалопатия (ДЭ) — тяжёлое осложнение сахарного диабета, однако её патогенез остаётся неясным. Целью настоящего исследования было изучить роль и механизмы окислительного стресса, индуцированного высокой концентрацией глюкозы и конечными продуктами гликирования, в развитии когнитивного снижения при ДЭ. Модель ДЭ у мышей создавали с помощью высокожировой диеты и стрептозотоцина; когнитивные функции оценивали с использованием водного лабиринта Морриса, теста распознавания нового объекта и Y-образного лабиринта. У мышей с ДЭ и в клетках HT-22, обработанных высокой концентрацией глюкозы или конечными продуктами гликирования, отмечались усиленная генерация активных форм кислорода, подавление митофагии и снижение экспрессии прохибитина 2 (PHB2) в нейронах гиппокампа. Однако сверхэкспрессия PHB2 уменьшала образование активных форм кислорода, устраняла подавление митофагии и улучшала функцию митохондрий в клетках HT-22, обработанных высокой концентрацией глюкозы или конечными продуктами гликирования, а также ослабляла когнитивное снижение, уменьшала структурные повреждения митохондрий и восстанавливала митофагию нейронов гиппокампа у мышей с ДЭ. Дополнительный анализ показал, что путь Keap1–Nrf2 участвует в снижении экспрессии PHB2 под воздействием высокой концентрации глюкозы или конечных продуктов гликирования в клетках HT-22. Эти результаты свидетельствуют о том, что окислительный стресс, индуцированный высокой концентрацией глюкозы или конечными продуктами гликирования, подавляет митофагию нейронов гиппокампа через путь Keap1–Nrf2–PHB2, способствуя когнитивному снижению при ДЭ.