Семаглутид подавляет воспаление миокарда при диабете через Sirt3-зависимый путь RKIP

Введение: Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 оказывают благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему у пациентов с диабетом, однако лежащие в основе этих эффектов механизмы изучены не полностью. Семаглутид — новый длительно действующий препарат этой группы — снижает риск сердечно-сосудистых событий. Основываясь на этих данных, мы изучили терапевтический потенциал семаглутида при диабетической кардиомиопатии и попытались установить лежащие в основе его действия механизмы.

Методы: Мышам с диабетом, индуцированным высокожировой диетой и стрептозотоцином, назначали семаглутид. Механизмы кардиопротекторного действия препарата изучали в экспериментах на животных и клетках.

Результаты: У мышей с диабетом семаглутид уменьшал выраженность метаболических нарушений и фиброза миокарда, улучшал функцию сердца, ослаблял оксидативный стресс и подавлял апоптоз кардиомиоцитов. Кроме того, препарат уменьшал воспаление сердца, восстанавливая экспрессию белка-ингибитора киназы Raf (RKIP) и подавляя нижележащий сигнальный каскад TBK1–NF-κB. Снижение экспрессии RKIP и активация сигнального пути TBK1–NF-κB также выявлены в тканях сердца человека при диабете. Дефицит RKIP усиливал воспаление сердца и устранял кардиопротекторный эффект семаглутида у мышей с диабетом. Семаглутид также восстанавливал экспрессию сиртуина 3 (Sirt3), который подавлял воспаление сердца, регулируя зависимый от RKIP путь. У мышей с диабетом дефицит RKIP устранял кардиопротекторный эффект активатора Sirt3 — хонокиола. Кроме того, противовоспалительное действие семаглутида опосредовалось сигнализацией цАМФ/PKA через Sirt3-зависимый путь RKIP, а не снижением уровня глюкозы.

Выводы: Семаглутид защищал сердце при диабетической сердечной недостаточности, уменьшая воспаление сердца через Sirt3-зависимый сигнальный путь RKIP.