Индекс сплайсинга как прогностический биомаркер мышечной силы и функции при миотонической дистрофии 1-го типа

Введение: Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) — мультисистемное заболевание, обусловленное экспансией повторов CTG и характеризующееся медленным прогрессирующим снижением функции скелетных мышц. Для оценки ответа на вмешательства, изменяющие течение заболевания, необходим биомаркер, отражающий связь между нарушением сплайсинга РНК — основным патогенетическим механизмом — и физической функцией мышц. Мы оценили индекс сплайсинга при миотонической дистрофии (SI) — составной биомаркер сплайсинга РНК, учитывающий 22 характерных для заболевания события, — как потенциальный маркер мышечной слабости при МД1.

Методы: Для оценки событий сплайсинга РНК на разных стадиях заболевания провели полное секвенирование РНК в биоптатах передней большеберцовой мышцы 58 участников с МД1 и 33 участников без МД1 или контрольных пациентов с другими заболеваниями. По результатам таргетного секвенирования РНК рассчитали SI на основании биоптатов, полученных исходно (n = 52) или при повторном визите через 3 месяца (n = 37), и сопоставили его с клиническими показателями мышечной функции.

Результаты: SI значимо коррелировал с показателями мышечной силы и способности к передвижению, в том числе с силой тыльного сгибания стопы (ADF) и результатом теста на бег/быструю ходьбу на 10 м (коэффициент корреляции Пирсона r = −0,719 и −0,680 соответственно). За 3 месяца значение SI оставалось относительно стабильным (внутриклассовый коэффициент корреляции, ВКК = 0,863). Анализ латентных классов выявил три подгруппы участников с МД1, различавшиеся по исходному SI: с низким, умеренным и высоким значением; в подгруппе с умеренным исходным SI его значение значимо увеличилось за 3 месяца. По результатам множественной линейной регрессии исходные показатели ADF и SI предсказывали мышечную силу через 3 месяца (скорректированный R² = 0,830).

Выводы: SI — надежный биомаркер, отражающий связь между нарушением сплайсинга РНК, мышечной силой и подвижностью; он также позволяет прогнозировать последующую физическую функцию и может применяться для оценки воздействия терапии на мишень.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov NCT03981575.

Финансирование: FDA (7R01FD006071), Фонд миотонической дистрофии, Фонд Уайка, Ассоциация мышечной дистрофии, Novartis, Dyne, Avidity, PepGen, Takeda, Sanofi Genzyme, Pfizer, Arthex и Vertex Pharmaceuticals.