Недостаток сна ускоряет прогрессирование болезни Паркинсона за счёт модуляции микробиоты кишечника, активации микроглии и окислительного стресса

Связь болезни Паркинсона (БП) с нарушениями сна позволяет предположить, что проблемы со сном могут быть фактором риска прогрессирования БП, однако механизмы этого влияния остаются неясными. Активация микроглии и окислительный стресс, как полагают, играют важную роль в патогенезе старения и нейродегенеративных заболеваний. Мы предположили, что лишение сна (LS) может усугублять прогрессирование БП через модуляцию активации микроглии и окислительного стресса. Чтобы проверить эту гипотезу, мы создали у мышей модель БП с использованием 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP), а затем подвергли животных LS. Для оценки двигательной функции использовали набор поведенческих тестов, включая ротационный стержень, «столбик», удаление адгезива и тест в открытом поле. Показано, что LS усиливал двигательные нарушения, потерю тирозингидроксилазы (TH), активацию микроглии и повреждение, обусловленное окислительным стрессом, у мышей с моделью БП. Эксперименты по трансплантации фекальной микробиоты показали, что LS опосредует прогрессирование БП, активацию микроглии и окислительный стресс через микробиоту кишечника. Анализ секвенирования 16S рРНК показал, что LS увеличивал представленность бактерий, в том числе Bacteroidaceae, и уменьшал представленность бактерий, включая Lactobacillus. Ненаправленный метаболомный анализ метаболитов, происходящих из микробиоты кишечника, показал, что LS значительно усиливал продукцию аденозина (ADO), пуринового метаболита. Назначение пробиотиков обращало вспять влияние LS на двигательные нарушения, потерю дофаминергических нейронов, активацию микроглии и повреждение, обусловленное окислительным стрессом, у мышей с БП; кроме того, оно снижало индуцированную LS продукцию ADO. Применение ингибиторов аденозинового рецептора A2A (A2AR), истрадефиллина (Ist), ослабляло влияние LS и ADO на активацию микроглии, окислительный стресс и прогрессирование БП. В совокупности наши данные показывают, что LS ускоряет прогрессирование БП за счёт регуляции микробиоты, связанной с активацией микроглии и окислительным стрессом, что указывает на возможность профилактики и лечения БП путём улучшения качества сна.