Воздействие на COPA для повышения чувствительности к эрдафитинибу при раке мочевого пузыря с изменениями FGFR

Изменения рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) часто встречаются при уротелиальном раке. Ингибитор тирозинкиназ FGFR эрдафитиниб одобрен для лечения местно-распространённого или метастатического уротелиального рака с изменениями FGFR2/3. Несмотря на первоначальную эффективность эрдафитиниба, резистентность неизбежна. Молекулярные механизмы резистентности к эрдафитинибу изучены недостаточно. В полногеномном скрининге CRISPR белок COPA, субъединица α комплекса coatomer, был выявлен как ключевая мишень для повышения чувствительности к эрдафитинибу. Функционально дефицит COPA снижает пролиферацию клеток рака мочевого пузыря с изменениями FGFR при лечении эрдафитинибом. Механистически нокаут COPA усиливает деградацию белка LRPPRC, содержащего богатые лейцином пентатрикопептидные повторы, что приводит к снижению стабильности мРНК ID3 — белка 3, ингибирующего связывание с ДНК, — посредством механизма, зависимого от m6A. В совокупности эти результаты раскрывают новый механизм резистентности к эрдафитинибу и указывают на потенциальную терапевтическую мишень при раке мочевого пузыря с изменениями FGFR.