Изменения FGFR3 при раке мочевого пузыря: чувствительность к таргетной терапии и механизмы резистентности

В обзоре рассматривается ключевая роль рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) при раке мочевого пузыря, где его изменения часто выявляются как при немышечно-инвазивной, так и при мышечно-инвазивной форме заболевания. Мутации FGFR3, обнаруживаемые почти в половине случаев рака мочевого пузыря, играют хорошо изученную роль в канцерогенезе, определяют различные варианты инициации опухоли и влияют на микроокружение опухоли. Рассматривается значение профиля эпителиально-мезенхимального перехода и состояния микроокружения опухоли для прогнозирования ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря с мутациями FGFR3. Подчёркивается, что первоначально обнадёживающая эффективность ингибитора FGFR эрдафитиниба при таком раке оказалась непродолжительной, что делает особенно актуальными изучение механизмов резистентности и поиск дополнительных мишеней для будущих комбинированных исследований. Подробный анализ недавних доклинических и клинических данных выявляет несколько механизмов резистентности: вторичные мутации, эпигенетические изменения эффекторных звеньев сигнального пути, фенотипическую гетерогенность и различия между популяциями по спектру мутаций FGFR3. Наконец, обсуждается потенциал комбинированного лечения и таких подходов, как синтетическая летальность, для создания более эффективной таргетной терапии рака мочевого пузыря с мутациями FGFR3.