Кластер microRNA-371-373 и анализ метилома позволяют предположить, что некоторые злокачественные опухоли соматического типа, возникающие в герминогенных опухолях, могут происходить из компонентов опухоли желточного мешка

Злокачественные опухоли соматического типа (ЗОСТ), возникающие в герминогенных опухолях (ГО), представляют собой агрессивные новообразования, устойчивые к системной терапии. Большинство из них диагностируют в метастатических очагах после химиотерапии, однако их также хорошо документировали в первичных герминогенных опухолях яичка. Исторически считалось, что ЗОСТ происходят из компонентов тератомы, в которых возникают молекулярные изменения, эквивалентные таковым в соответствующих истинных соматических опухолях. Однако недавние исследования показали, что ЗОСТ обычно не имеют характерных молекулярных изменений, выявляемых в сходных соматических опухолях. Кроме того, клинико-патоморфологические и молекулярные данные указывают на то, что некоторые из них могут происходить не из тератомы, а из опухоли желточного мешка (ОЖМ). В настоящем исследовании мы оценили взаимосвязь между традиционными гистологическими типами ГО и ЗОСТ, сравнив экспрессию микроРНК (miR)-371-373 и профили геномного метилирования. Всего для оценки экспрессии miR-371-373 методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени (RT-qPCR) и метилирования геномной ДНК с помощью клинически валидированного анализа исследовали 96 образцов, включая несколько парных образцов традиционных ГО и ЗОСТ, полученных из отдельных опухолей. Экспрессия miR-371-373 в традиционных ГО была выше, чем в ЗОСТ, рассматриваемых как единая категория, включавшая все гистологические подтипы. Однако среди ЗОСТ экспрессия miR-371-373 была неоднородной: ее уровни при саркоматоидной опухоли желточного мешка (СОЖМ) и железистых новообразованиях были значительно выше, чем при других ЗОСТ. Анализ метилирования геномной ДНК показал, что ЗОСТ, рассматриваемые как единая категория, не образуют отдельного кластера. Вместо этого они распределялись по нескольким кластерам, которые не имели полного соответствия гистологической картине и часто включали традиционные ГО. Полногеномный анализ метилирования выявил большее количество гиперметилированных регионов в ЗОСТ, чем в традиционных ГО. Анализ парных образцов традиционных ГО и компонентов «соматического типа», выделенных из отдельных опухолей и не достигавших размерных критериев ЗОСТ, продемонстрировал их разделение в соответствии с гистологией, что указывает на роль эпигенетических процессов в переходе от традиционной ГО к фенотипам «соматического типа». Анализ на уровне генов и сигнальных путей выявил MAPK/RAS-сигналинг, митоз и пролиферацию, дифференцировку в направлении нервной ткани и нейроэктодермы, эпителиально-мезенхимальный переход и репарацию ДНК как ключевые процессы, регулировавшиеся по-разному в компонентах с гистологией соматического типа. Это позволяет предположить механизмы прогрессирования от традиционных к «соматическим» фенотипам в ГО. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что часть ЗОСТ происходит из ОЖМ, и позволяют предположить, что некоторые подтипы, например СОЖМ, могут представлять собой «промежуточные» фенотипы. Кроме того, анализ дифференциально метилированных промоторных регионов в ЗОСТ выявил гены и биологические процессы, которые могут лежать в основе «соматической трансформации» в ГО.