Влияние вакцинации против коклюша во время беременности на иммуногенность бесклеточной или цельноклеточной коклюшной вакцины у младенцев в Гамбии (GaPS): одноцентровое рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование фазы 4

Введение: Вакцинация женщин против коклюша во время беременности защищает детей раннего возраста от тяжёлого течения заболевания и смерти. Однако антитела, полученные плодом от матери в результате вакцинации, могут впоследствии модулировать, в частности ослаблять, серологический ответ ребёнка на первичную серию прививок против коклюша. Мы оценили влияние вакцинации против коклюша во время беременности на иммуногенность первичных бесклеточной или цельноклеточной коклюшных вакцин в когорте Западной Африки.

Методы: GaPs было рандомизированным контролируемым двойным слепым исследованием фазы 4, проведённым в Гамбии. С использованием заранее определённой блочной схемы рандомизации здоровых беременных участниц без ВИЧ-инфекции распределяли в соотношении 1:1 для получения вакцины, содержащей коклюшный компонент (столбнячно-дифтерийно-бесклеточная коклюшная и инактивированная полиомиелитная вакцина [Tdap-IPV]), или только столбнячного анатоксина на сроке 28–34 недель гестации. Одновременно их младенцев также распределяли в соотношении 1:1 для получения бесклеточной дифтерийно-столбнячно-коклюшной вакцины (DTaP) или цельноклеточной дифтерийно-столбнячно-коклюшной вакцины (DTwP) в качестве первичной вакцинации в 8, 12 и 16 недель после рождения. Участницы и персонал исследования не знали о распределении матери по группам вакцинации. Полевую команду и участниц ослепление по распределению младенческой вакцины было снято на 16-й неделе; сотрудники лаборатории и все остальные исследователи оставались ослеплёнными относительно распределения младенцев до завершения исследования. Первичной конечной точкой была геометрическая средняя концентрация (GMC) антител к коклюшному токсину у младенцев в 20 недель и 9 месяцев после рождения; её оценивали у детей, получивших все три дозы первичной вакцины. Вторичные конечные точки включали ответы В-клеток памяти, а поисковые — общие концентрации связывающих коклюш-специфических антител и титры функциональных антител (нейтрализующая активность к коклюшному токсину [PTNA] и бактерицидная активность сыворотки [SBA]). Реактогенность вакцин оценивали у матерей и младенцев в течение 3 дней после каждой дозы вакцины. Дополнительный визит по безопасности у беременных проводили через 7 дней после вакцинации. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT03606096.

Результаты: С 13 февраля 2019 года по 17 мая 2021 года включили 343 пары мать—ребёнок. В пер-протокольный анализ иммуногенности вошли 239 (77%) младенцев. У детей матерей, получивших Tdap-IPV во время беременности, в 20 недель после рождения GMC анти-коклюшного IgG к коклюшному токсину были более чем в 3 раза ниже у младенцев, вакцинированных тремя дозами DTwP (n=64), чем у младенцев, вакцинированных тремя дозами DTaP (n=53; скорректированное отношение геометрических средних 0,28, 98,75% ДИ 0,16–0,50). Это различие сохранялось до 9 месяцев (0,31, 0,17–0,55). Напротив, у младенцев, рождённых матерями, иммунизированными только столбнячным анатоксином, GMC анти-коклюшного IgG после вакцинации в 9 месяцев были выше у получивших DTwP, чем у получивших DTaP (n=58 и n=64; 2,02, 1,15–3,55). Вакцинация Tdap-IPV во время беременности ослабляла формирование анти-коклюшного IgG после первичной вакцинации у всех младенцев, но особенно у получавших DTwP: у вакцинированных DTwP детей, рождённых матерями, привитыми Tdap-IPV, GMC анти-коклюшного IgG были более чем в 8 раз ниже, чем у вакцинированных DTwP детей, рождённых матерями, иммунизированными только столбнячным анатоксином (0,12, 98,75% ДИ 0,07–0,22 в 20 недель; 0,07, 0,03–0,17 в 9 месяцев). Аналогично, у вакцинированных DTwP младенцев, рождённых матерями, привитыми Tdap-IPV, после первичной иммунизации также отмечалось значимое ослабление PTNA, SBA, общей связывающей активности коклюш-специфических антител и ответов В-клеток памяти, тогда как у вакцинированных DTaP младенцев это ослабление было минимальным. Однако абсолютные уровни этих ответов у вакцинированных DTwP младенцев оставались сопоставимыми с таковыми у вакцинированных DTaP младенцев или во многих случаях были выше. Различий в реактогенности между двумя материнскими вакцинами не было; большинство реакций оценивались как 0 или 1 степень. Серьёзных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией или участием в исследовании, не зарегистрировано.

Выводы: Вакцинация женщин Tdap-IPV во время беременности была безопасной и хорошо переносилась в условиях стран Африки к югу от Сахары и повышала количество и качество коклюш-специфических антител у младенцев в раннем возрасте. Хотя Tdap-IPV ассоциировалась с относительным ослаблением иммунного ответа на первичную серию DTwP, качество коклюш-специфических антител и ответы В-клеток памяти сохранялись независимо от вакцины, полученной во время беременности.

Финансирование: GaPs проводилось в рамках консорциума Pertussis Correlates Of Protection Europe (PERISCOPE), получившего финансирование от Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking по соглашению о гранте 115910. Эта структура получает поддержку от программы ЕС Horizon 2020 по исследованиям и инновациям, Европейской федерации фармацевтических компаний и ассоциаций и Фонда Билла и Мелинды Гейтс.