Интронная экспансия GAA в гене FGF14 при недиагностированной атаксии с дебютом во взрослом возрасте: консорциум Care4Rare Canada

Введение и цели: Спиноцеребеллярные атаксии (SCA) представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся выраженной атрофией мозжечка. Недавно была выявлена новая патогенная экспансия повторов в интроне 1 гена FGF14, вызывающая спиноцеребеллярную атаксию с дебютом во взрослом возрасте (SCA27B). Целью исследования было определить долю пациентов с этой экспансией среди нашей когорты пациентов с недиагностированной атаксией, дебютировавшей во взрослом возрасте, с использованием нескольких технологий, а также охарактеризовать клинические проявления в нашей популяции.

Методы: Из репозитория пациентов Care4Rare отобрали лиц с атаксией, дебютировавшей во взрослом возрасте (после 30 лет), у которых ранее проведённое генетическое тестирование не выявило причины заболевания. В исследование вошли пациенты всех этнических групп; у 90% семейный анамнез указывал на доминантную атаксию — всего 19 из 23 включённых семей. Для выявления патогенного повтора GAA в гене FGF14 использовали несколько методов: полимеразную цепную реакцию, секвенирование генома с длинными прочтениями и оптическое картирование генома (OGM).

Результаты: Среди 23 семей, включённых в исследование, у 65,2% выявлена патогенная экспансия GAA в гене FGF14. Большинство участников составляли лица франкоканадского происхождения; диагностическая выявляемость в этой группе составила 64,7%. У пациентов наблюдались нистагм, возникающий при отведении взгляда, атаксия походки, мозжечковая дизартрия и ранние эпизодические проявления. Экспансия GAA в гене FGF14 выявлялась с помощью OGM у всех обследованных пациентов.

Интерпретация: Полученная диагностическая выявляемость показывает, что эта экспансия может быть наиболее частой причиной спиноцеребеллярной атаксии с дебютом во взрослом возрасте в семьях франкоканадского происхождения с доминантным типом наследования. У франкоканадских участников выявлен фенотип, отличающийся от описанного ранее у франкоканадских пациентов; наиболее частой аномалией со стороны глаз был нистагм, возникающий при отведении взгляда. С диагностической точки зрения патогенный повтор GAA можно выявить с помощью OGM, однако для интерпретации результатов необходимы дополнительные исследования.