Влияние кумулятивной экспозиции на эффективность пароксетина: популяционный фармакокинетико-фармакодинамический анализ и анализ с использованием машинного обучения

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) широко применяются для лечения депрессии. Однако взаимосвязь между эффективностью лечения и концентрацией препарата в плазме остаётся неясной. Мы оценили возможность прогнозирования антидепрессивного ответа на основании фармакокинетических данных о пароксетине — часто применяемом СИОЗС. В ходе лечения концентрацию пароксетина в плазме измеряли у 179 пациентов с большим депрессивным расстройством, получавших пароксетин. Из них 50 пациентов до начала лечения прошли оценку особенностей личности с использованием Инвентаря темперамента и характера; тяжесть депрессии оценивали по шкале Монтгомери—Асберг (MADRS) исходно, а также через 1, 2, 4 и 6 недель после начала лечения. Сначала мы построили популяционную фармакокинетическую модель, а затем популяционную фармакокинетико-фармакодинамическую модель для анализа уменьшения тяжести депрессии в течение 6 недель лечения пароксетином с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов. Кроме того, мы разработали модели машинного обучения для прогнозирования вероятности ремиссии через 6 недель. Вклад каждого признака в прогноз оценивали с помощью значений SHAP (SHapley Additive exPlanations). В популяционную фармакокинетико-фармакодинамическую модель включили площадь под кривой зависимости концентрации пароксетина в плазме от времени за первую неделю (AUC0–1week) и показатель по шкале MADRS через 1 неделю лечения (MADRS1week). Значения SHAP показали, что AUC0–1week и MADRS1week были значимыми предикторами ремиссии. Полученные результаты свидетельствуют о том, что терапевтический ответ на пароксетин можно прогнозировать по его кумулятивной экспозиции, что подчёркивает клиническую значимость определения концентрации СИОЗС в крови.