Разработка платформы доклинической оценки терапии синдрома Драве, актуальной для клинической практики

Цель: Пациентам с лекарственно-резистентной эпилепсией, в том числе с синдромом Драве, часто назначают несколько противосудорожных препаратов. Однако у многих пациентов с синдромом Драве приступы остаются недостаточно контролируемыми, поэтому сохраняется потребность в новых методах лечения. В рамках исследования, призванного подтвердить и охарактеризовать модель мышей Scn1aA1783V/WT и определить парадигму тестирования препаратов с феноменологической, конструктивной и прогностической валидностью, оценили эффективность 14-дневного добавления стирипентола к клобазаму и вальпроевой кислоте в клинически значимых дозах.

Методы: После 14-дневного лечения оценили эффективность добавления стирипентола к клобазаму и вальпроевой кислоте в тесте на приступы, вызванные гипертермией (n = 6), и в тесте на спонтанные приступы с видеоэлектроэнцефалографическим мониторингом (видео-ЭЭГ; n = 13). Вальпроевую кислоту вводили с помощью осмотической мини-помпы, а стирипентол и клобазам давали в составе кормовых гранул через автоматические кормушки. Концентрации препаратов в плазме и головном мозге определяли методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.

Результаты: Концентрации стирипентола, клобазама, N-десметилклобазама и вальпроевой кислоты в плазме находились в пределах терапевтического диапазона для человека. Добавление стирипентола к клобазаму и вальпроевой кислоте значимо повышало температуру возникновения приступа в тесте с гипертермией (**p = 0,0018; логранговый критерий). Совместное применение клобазама, вальпроевой кислоты и стирипентола значимо снижало частоту спонтанных приступов по сравнению с комбинацией клобазама и вальпроевой кислоты (***p = 0,0003; критерий Манна—Уитни).

Значимость: Результаты создают основу для изучения препаратов, которые можно добавлять к клобазаму и вальпроевой кислоте при лечении синдрома Драве. Исследование также подтверждает применимость мышей Scn1aA1783V/WT для поиска методов лечения фармакорезистентных приступов, связанных с синдромом Драве.